Capecitabina

Monografía

Acción terapéutica

El 5-fluorouracilo y su profármaco capecitabina son potentes antimetabolitos indicados, como monoterapia o terapia combinada, en el

• Tratamiento paliativo, adyuvante y coadyuvante del cáncer de mama, esófago, estómago, hígado, colon y recto.
• Tratamiento paliativo del cáncer de cabeza y cuello, vejiga, riñón, próstata, cérvix, endometrio, ovario y páncreas

Metabolismo

La capecitabina es un profármaco del 5-fluorouracilo. En el hígado se transforma mediante carboxilesterasas en 5’DFCR y luego la citidina desaminasa transforma éste a 5’-DFUR. Finalmente la timidina fosforilasa cataliza el último paso de tranformación en 5-fluorouracilo. El tegafur es también un profármacos del 5-fluorouracilo. Se transforma en el hígado mediante el CYP2A4 en 5’-hidroxitegafur, el cuál es inestable y se transforma espontáneamente en 5-FU. El 5-fluorouracilo (5-FU) es un profármaco análogo del uracilo con un átomo de flúor en el carbono 5 del anillo de pirimidina. La enzima Timidina fosforilasa (TYMP) catalitza la conversión de 5-FU a 5-fluorodeoxiuridina (FudR) que, posteriormente, es fosforilada por la timidina quinasa (TK) a 5- fluoro-deoxiuridin-monofosfato (FdUMP). Este metabolito es el que inhibe al enzima timidilato sintetasa (TYMS), bloqueando el lugar de unión del substrato natural, el dUMP. Esta inhibición impide la replicación del ADN y por tanto el crecimiento tumoral.

Posteriormente el 5-FU se cataboliza por la enzima dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) a dihidro- 5-fluorouracilo (FUH2) el cual es mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina y produce el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la beta-ureido-propionasa transforma el FUPA a alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL) la cual es eliminada por la orina. La actividad dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) es el paso limitante. Parte de la población es deficiente en la actividad DPD debido a la presencia de variantes no funcionales del gen que la codifica. El alelo más estudiado es el *2A, con una frecuencia aproximada de 1%, pero otros alelos no funcionales también podrían provocar toxicidad por 5-fluorouracilo. Debido a ello, el tratamiento con 5-FU o sus profármacos está contraindicado en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa por el riesgo de efectos adversos graves, que incluyen neurotoxicidad o neutropenia.

Otros factores a tener en cuenta

La deficiencia de DPD es una enfermedad autosómica recesiva con expresividad variable. Los individuos portadores de dos copias no funcionales del gen pueden presentar manifestaciones que pueden variar desde casos asintomáticos hasta casos graves con convulsiones y retraso mental. La gravedad de la toxicidad por 5-FU se relaciona con el grado de deficiencia de DPD. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que los individuos que son asintomáticos en condiciones normales siguen estando a riesgo de sufrir efectos adversos derivados del 5-FU si se les administra este fármaco.

La timidilato sintetasa (TYMS) es un enzima clave del metabolismo de ácido fólico y constituye la diana farmacológica del 5-FU.Dentro del promotor del gen de la TYMS, en la región 5’UTR, se han descrito tres polimorfismos diferentes. El primero consiste en una secuencia variable de repeticiones en tándem (VNTR) de 28 pares de bases (pb). Los alelos con 2 (TYMS*2R) y 3 (TYMS*3R) repeticiones son los más comunes. Existe una asociación entre la cantidad de repeticiones de laTYMSy los niveles de expresión proteica, y/o de la actividad enzimática; los genes que constan de 3 repeticiones cuentan con una mayor expresión y actividad. El segundo polimorfismo descrito por Mandola et al. es un SNP que consiste en una substitución de G>C en el nucleótido 12 de la segunda repetición en el alelo TS*3R. Esta substitución polimórfica cambia un residuo crítico en la secuencia consenso USF E-box y altera la actividad transcripcional del genTYMS. Una clasificación final de los alelos TYMS sería: alelos de alta expresión (2R/3G; 3C/3G; 3G/3G), asociados a una peor respuesta al 5-FU y ii) alelos de baja expresión (2R/2R; 2R/3C; 3C/3C), asociados a una mejor respuesta al 5-FU.

Conclusiones

El principal marcador genético de toxicidad por 5-fluorouracilo y sus profármacos capecitabina y tegafur es la deficiencia de DPD (gen DPYD).Los pacientes que presentan esta deficiencia, con o sin síntomas clínicos, tienen un riesgo elevado de desarrollar efectos adversos graves durante un tratamiento con 5-fluorouracilo y por lo tanto el uso de este fármaco está contraindicado. El riesgo de toxicidad aumenta en los individuos heterocigotos, los cuales no presentan los síntomas clínicos de deficiencia de DPD, aunque no al nivel de los homocigotos o heterocigotos compuestos. En los pacientes heterocigotos el uso no está contraindicado pero debería reducirse la dosis a la mitad y aumentarla según la tolere el paciente.

Por otro lado los polimorfismos del promotor de la TYMS pueden, en función del caso, utilizarse como marcador pronóstico del tratamiento.Dado que el 5-FU actúa inhibiendo esta enzima, se espera una peor respuesta en individuos portadores de variantes que aumenten la expresión del gen.

Bibliografía

• Thorn C.F. et al. (2011). PharmGKB summary: fluoropyrimidine pathways. Pharmacogenet Genomics; 21(4):237-42.
• Swen J.J. et al. (2011). Pharmacogenetics: from bench to byte–an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 89(5):662-73.
• Omura K. (2003). Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity in 5-FU-based chemotherapy: mutations in the DPD gene, and DPD inhibitory fluoropyrimidines. Int J Clin Oncol. 8(3):132-8.
• Kawakami K. et al. (2001). Different lengths of a polymorphic repeat sequence in the thymidylate synthase gene affect translational efficiency but not its gene expression. Clin Cancer Res. 7(12):4096-101.
• Ikeda K. et al. (2000). Bioactivation of tegafur to 5-fluorouracil is catalyzed by cytochrome P-450 2A6 in human liver microsomes in vitro. Clin Cancer Res. 6(11):4409-15.
• Milano G. et al. (1999). Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency and fluorouracil-related toxicity. Br J Cancer; 79(3-4):627-30.
• Kawakami K. et al. (1999). Polymorphic tandem repeats in the thymidylate synthase gene is associated with its protein expression in human gastrointestinal cancers. Anticancer Res. 19(4B):3249-52.
• Sumi S. et al. (1998). Population and family studies of dihydropyrimidinuria: prevalence, inheritance mode, and risk of fluorouracil toxicity. Am J Med Genet. 78(4):336-40.
• Van Kuilenburg A.B. et al. (1997). Heterozygosity for a point mutation in an invariant splice donor site of dihydropyrimidine dehydrogenase and severe 5-fluorouracil related toxicity. Eur J Cancer; 33(13):2258-64.
• Hayashi K. et al. (1996). Possible prediction of adverse reactions to pyrimidine chemotherapy from urinary pyrimidine levels and a case of asymptomatic adult dihydropyrimidinuria. Clin Cancer Res. 2(12):1937-41.

Marc Cendrós BertánLicenciado en BiologíaMáster en Asesoramiento Genético

Genes relacionados y polimorfismos a estudiar.

Genes recomendados para su determinación antes de iniciar la terapéutica:

GenDPYD(alelos *2A, *3, *4, *7, *8, *10, *12, *13)

Los alelos *2A, *3, *4, *7, *8, *10, *12, *13 no son  funcionales. Los homozigotos para estos alelos se consideran metabolizadores pobres (PM) y los heterocigotos metabolizadores intermedios (IM).

La FDA advierte en la etiqueta del producto de la capecitabina y del fluorouracilo de la importancia de la deficiencia de DPYD, y lo resalta con las siguientes frases:“XELODA is contraindicated in patients with known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency.”“Rarely, unexpected, severe toxicity (eg, stomatitis, diarrhea, neutropenia and neurotoxicity) associated with 5-fluorouracil has been attributed to a deficiency of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity. A link between decreased levels of DPD and increased, potentially fatal toxic effects of 5-fluorouracil therefore cannot be excluded.”“Efudex should not be used in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) enzyme deficiency. A large percentage of fluorouracil is catabolized by the DPD enzyme. DPD enzyme deficiency can result in shunting of fluorouracil to the anabolic pathway, leading to cytotoxic activity and potential toxicities.”

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am