Amitriptilina/nortriptilina

Monografía

Acción terapéutica

Forman parte del grupo de antidepresivos tricíclicos. Este grupo de fármacos tienen un índice terapéutico bajo y presentan muchos efectos secundarios, incluso a niveles terapéuticos, por lo que debe extremarse el ajuste de dosis de forma personalizada. Son aminas secundarias o terciarias.Las aminas terciarias se metabolizan por varios CYP450 en tanto que las secundarias lo hacen como vía principal por el CYP2D6.

Más información

La FDA advierte en la información del producto de la nortriptilina de la diferencia en las concentraciones alcanzadas en sangre en función del fenotipo del metabolismo mediado por el CYP2D6, y lo resalta en el siguiente extracto:

“The biochemical activity of the drug metabolizing isozyme cytochrome P450 2D6 (debrisoquin hidroxylase) is reduced in a subset of the Caucasian population (about 7% – 10% of Caucasians are so called “poor metabolizers” … “Poor metabolizers have higher than expected plasma concentrations of tricyclic antidepressants (TCAs) when given usual doses. Depending on the fraction of the drug metabolized by P450 2D6, the increase in plasma concentration can be small, or quite large (8 fold increase in the AUC of the TCA).”

Metabolismo

Ambas, a efectos prácticos, tienen como enzima principal de su metabolismo el CYP2D6. En efecto la amitriptilina (amina terciaria) se metaboliza como vía primaria por el CYP2D6, y también por otras vías secundarias por otros CYP (2C9, 2C19, 3A4) que la transforman en nortriptilina que mayoritariamente se metaboliza por el CYP2D6. La nortriptilina (amina secundaria) se metaboliza directamente por el CYP2D6 como vía principal. Los derivados hidroxiladosgenerados por el CYP2D6, también tienen acción farmacológica, aunque algo inferior, y se eliminan por la orina como glucurónidos, mediante la acción de la enzima de la fase II la UGT (Uridin-Glucuoronil-Transferasa).

Ambos compuestos actúan como inhibidores competitivos por el CY2D6 de potencia moderada. Hay grandes diferencias en las concentraciones plasmáticas que se obtienen en los diferentes fenotipos.

Otros factores a tener en cuenta

En el caso de pacientes con el CYP2D6 de fenotipo PM, se ha reportado efectos secundarios del tipo de mareos y sedación. Sin embargo también se pueden producir estos efectos secundarios en pacientes con fenotipo EM pero que toman otros fármacos que son inhibidores competitivos (u otro tipo) de este CYP, lo que puede ser frecuente por ser este CYP de poca capacidad (sólo el 2% de todo el CYP) y el gran número de fármacos cuya metabolización en fase I pasa por el CYP2D6: el 26% del total. También hay que tener en cuenta que en pacientes con el fenotipo UM, la dosis estándar es posible que no les produzca ningún efecto terapéutico. La solución podría ser aumentar la dosis o buscar un antidepresivo que no se metabolizara por el CYP2D6.

Conclusiones

Cuando se prescriba amitriptilina será conveniente conocer el fenotipo del CYP2D6 y del CYP2C19 con el fin de poder ajustar correctamente la dosis pues es  la enzima que definirá la velocidad de su metabolismo. Más simple es aún el caso de administrar directamente norptriptilina a individuos PM para el CYP2C19 pues el 80% de su metabolismo es vía el CYP2D6. En individuos metabolizadores pobres o ultrarrápidos para el CYP2D6 y/o el CYP2C19 considerar fármacos alternativos que no empleen esta ruta de eliminación, como el bupropión, citalopram o escitalopram o bien ajustar las dosis en función del genotipo.En PMs del CYP2D6 o del CYP2C19 las dosis deberían reducirse en un 30-50%. En IMs para el CYP2D6 la dosis convencional podría ser segura, pero es prudente reducirla en un 20-25%, mientras que en el caso del CYP2C19 el fenotipo metabolizador intermedio no parece ser relevante y no es necesaria acción alguna.En el caso de fenotipo UM para alguna enzima se recomienda encarecidamente utilizar otro medicamento. Aumentar la dosis podría permitir obtener los niveles deseados de amitriptilina y nortriptilina, pero la acumulación de metabolitos inactivos podría ser cardiotóxica a pesar de no tener actividad biológica terapéutica.En el caso de genotipos variantes para ambos genes al mismo tiempo, la literatura científica ofrece pocos datos debido a la poca frecuencia de estas combinaciones. A continuación se transcriben las recomendaciones del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. (HIcks JK et al; 2013)

Bibliografía

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• Matthew V. Rudorfer and William Z. Potter. (1999). Metabolism of Tricyclic Antidepressants. Cellular and Molecular Neurobiology; 19 (3), 373-409.

Juan Sabater TobellaDoctor en FarmaciaEurpean Specialist in Clinical Chemistryand Laboratory Medicine (EC4)

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am