Inhibidor enzimático
Un inhibidor enzimático es una molécula que se une a una enzima y disminuye su actividad. Esta unión puede ser reversible, la más común en el caso de fármacos, o irreversible, que suele ser por xenobióticos de alta capacidad tóxica como lo son muchos pesticidas y sustancias químicas de alta reactividad.
A efectos prácticos, la inhibición comportará un metabolismo más lento de los principios activos afectados, lo que se traducirá enconcentraciones plasmáticas más elevadas si son directamente fármacos (efectos de sobredosis) o bien concentraciones plasmáticas efectivas más bajas, si el principio activo afectado es un profármaco (menos transformación a fármaco y riesgo de trastornos por dosis ineficaz).
Existen tres tipos de inhibidores reversibles. Se clasifican en base al efecto producido por la variación de la concentración del sustrato de la enzima en el inhibidor.
Inhibición competitiva.Dos (o más) sustratos no se pueden unir al mismo tiempo al centro activo de la misma enzima de la que ambos (o todos ellos) son sustratos. Por lo tanto se “molestaran” entre ellos y “competirán” para unirse en el centro activo. La unión se deberá hacer de forma alternativa y el que esté en más alta concentración tendrá más probabilidades que el que esté en menor concentración. Esto también puede ocurrir con otras sustancias que tengan afinidad por el sitio activo de una enzima en el que también se une el sustrato;el sustrato y el inhibidor “compiten” para el acceso al sitio activo de la enzima. Este tipo de inhibición, “in vitro” se puede superar con concentraciones suficientemente altas del sustrato, es decir, dejando fuera de competición al inhibidor, ahora bien “in vivo” y concretamente en terapéutica, no suele ser posible pues equivaldría a aumentar mucho la dosis del fármaco, lo que podría provocar efectos indeseables por sobredosis. Los inhibidores competitivos son a menudo similares en estructura al sustrato verdadero.
Esto puede clarificar conceptualmente el hecho de quealgunos fármacos son a la vez sustratos e inhibidores de un mismo CYP o enzimas de la fase II. Cuando se revisan las tablas de “sustratos-Inhibidores-Inductores” de diferentes CYP, se observa –y a veces no se entiende- que un mismo fármaco actúe a la vez como sustrato y como inhibidor. La explicación es que si en la medicación se encuentra solo él como sustrato de dicho CYP actuará como sustrato, pero si en la comedicación hay otros fármacos que también se metabolizan por este mismo CYP, podrá actuar como inhibidor competitivo de los otros y viceversa.
Inhibición mixta. En este caso el inhibidor se puede unir a la enzima al mismo tiempo que el sustrato. Sin embargo, la unión del inhibidor afecta la unión del sustrato, y viceversa. Este tipo de inhibición se puede reducir, pero no superar al aumentar las concentraciones del sustrato. Aunque es posible que los inhibidores de tipo mixto se unan en el sitio activo, este tipo de inhibición resulta generalmente de un efecto alostérico por el que el inhibidor se une a otro sitio que no es el sitio activo de la enzima. La unión del inhibidor con el sitio alostérico de la conformación, es decir la estructura terciaria de la enzima, hace que al modificar dicha estructura la afinidad del sustrato por el sitio activo se reduce.
Inhibición no competitiva. Se produce sencillamente porque el inhibidor se une con la enzima de forma que no afecta a la configuración del centro activo, por lo que se puede unir sin problemas con el sustrato, pero afecta de forma significativa su actividad. Como resultado, el grado de inhibición depende solamente de la concentración del inhibidor.
Inhibición irreversible. Los inhibidores irreversibles normalmente modifican una enzima por uniones de tipo covalente con restos de aminoácidos de su molécula, principalmente cisteína (grupo –SH), treonina, serina, tirosina (todos ellos grupos -OH), con lo que la inhibición no puede ser invertida. Estos inhibidores suelen ser moléculas del tipo de pesticidas y otros agentes químicos altamente reactivos, siendo importantes en el campo de la toxicología química y medioambiental más que en farmacología.
Dr. Juan Sabater-Tobella
European Specialist in Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EC4)Member of the Pharmacogenomics Research NetworkMember of the International Society of Pharmacogenomics and Outcomes ResearchPresidente de EUGENOMIC®
Last modified: Nov 8, 2018 @ 5:56 pm
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