Genotipo de respuesta a medicamentos

Un genotipo de respuesta a medicamentos,permite predecir la respuesta a un fármaco o sus reacciones adversas, a partir de la identificación de su correspondiente fenotipo.

Cada gen tiene dos alelos (uno de procedencia paterna y uno de procedencia materna). Esto puede dar lugar a diferentesGENOTIPOS:

• Homocigoto wildtype: Ambos alelos corresponden a la variante “normal”. Ej. *1/*1.

• Heterocigoto: Tiene un alelo “normal”, y el otro es una variante. Ej. *1/*2.

• Homocigoto variante: Ambos alelos son una misma variante. Ej. *2/*2.

• Heterocigoto compuesto: El individuo tiene dos alelos diferentes, pero ambos son variantes. Ej. *2/*3.

• Genotipos que a su vez, dan lugar a diferentesFENOTIPOSde respuesta a fármacos:
• EM: Metabolizador Extensivo. Es el considerado normal y es el que responde a las dosis recomendadas en los protocolos. También se expresa con las siglas wt/wt, que quiere decir wild type/wild type, es decir homocigoto para la forma “silvestre” o ancestral.En la nueva nomenclatura EM será MN que equivale a Metabolizador Normal.
• IM: Metabolizador Intermedio. La enzima tiene entre un 35-50% de actividad en relación al EM. Puede administrarse el fármaco pero reduciendo la dosis habitual entre un 35-50%. También se expresa con las siglas wt/mt que quiere decir wild type/mutated, es decir heterocigoto con una copia del gen normal y otra sin actividad.En el caso de losprofármacos, se producirá un efecto contrario. Se convertirá menos profármaco a la forma activa, por lo que se deberá aumentar la dosis en un 30-40%  pata obtener el mismo efecto terapéutico.

• PM: Metabolizador Pobre. La enzima tiene una actividad residual, inferior al 10%, por lo que hay un alto riesgo de efectos adversos por sobredosis (fármacos) o fallo terapéutico (profármacos). También se expresa como mt/mt es decir homocigoto por dos alelos mutados sin actividad. No es aconsejable utilizar este fármaco y se recomienda buscar otro con acción terapéutica equivalente y que no se metabolice por esta enzima.En el caso de losprofármacosse producirá un efecto contrario. Al no haber prácticamente actividad enzimática, no se transformará a la forma activa, por lo que habrá fallo terapéutico. Se aconseja cambiar de fármaco por otro que no se metabolice por esta vía. En algunos  fármacos concretos, hay guías que aceptan su uso a dosis muy bajas, especificadas en las mismas.
• UM: Metabolizador ultrarrápido. La actividad de la enzima es muy alta por una mutación en la región reguladora del gen (CYP2C19) o por aumento del número de copias del gen (CYP2D6). Si se trata de un fármaco se deberán dar dosis más altas (es muy variable pero empezar con el doble) y si es profármaco puede utilizarse, aunque vale la pena considerar cada caso. Sin embargo lo más aconsejable si existe es buscar un fármaco con acción terapéutica equivalente y que no se metabolice por esta enzima.En el caso de losprofármacosse producirá un paso muchos más rápido de los previsto a la forma activa.  Puede ser que no suponga ningún problema y pueda  utilizarse la dosis estándar.  Sin embargo en el caso de algunos opiáceos, puede haber el riesgo de un pico de la molécula activa que provoque efectos secundarios graves. Deberán tenerse en cuenta las guías en cada caso.

Dr. Juan Sabater-Tobella

European Specialist in Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EC4)Member of the Pharmacogenomics Research NetworkMember of the International Society of Pharmacogenomics and Outcomes ResearchPresidente de EUGENOMIC®

Last modified: April 10, 2019 @ 4:36 pm