Metotrexato, psoriasis y artritis reumatoide

El metotrexato (MTX) se usa para tratar la psoriasis grave cuando no puede controlarse con otros medicamentos, también solo o con otros medicamentos se prescribe para la artritis reumatoide activa grave, y para determinados tipos de cáncer.
Cuando se utiliza para tratar el cáncer es fácil que se tenga en cuenta que es un medicamento que puede dar lugar a muchas reacciones adversas, mientras que al prescribirlo para la artritis o la psoriasis, a veces se le da menos importancia como medicamento que puede producir diferentes efectos adversos.
A través de los servicios de farmacovigilancia se han encontrado muchos efectos adversos debidos al MTX por sobredosis, en ocasiones atribuido a utilizar mal la pauta de dosificación. La AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) con fecha 6 de abril de 2016 ha publicado una nota de seguridad, por la que obliga a cambiar el formato del medicamento y su folleto, con el fin de precisar más las dosis para cada indicación.
El metotrexato es un antimetabolito que posee actividad antiproliferativa e inmunosupresora por inhibir competitivamente a la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), enzima clave en el metabolismo del ácido fólico, que regula la cantidad de folato intracelular disponible para la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. El MTX impide la formación de tetrahidrofolato necesario para la síntesis de ácidos nucleicos. Pero precisamente por esta acción “antifólico” puede afectar a muchos procesos de crecimiento de células y por tanto puede producir anemia, leucopenia y plaquetopenia, es decir disminución de todas las células sanguíneas, y la sobredosis, puede provocar toxicidad hepática, toxicidad renal o toxicidad pulmonar. Por lo tanto la ventana terapéutica del MRX es muy estrecha, y los niveles en sangre son muy críticos, para que se mantenga la dosis terapéutica, sin que se pase a dosis tóxicas, motivo por el que la AEMPS ha sacado su  “nota de seguridad” para que se sigan estrictamente las dosis y normas indicadas.
Cuando los pacientes presentan alteraciones genéticas, es importante controlarlos muy estrictamente, con determinaciones periódicas de leucocitos, plaquetas y hematíes en sangre, así como efectuar el estudio de las enzimas marcadoras de toxicidad hepática (GOT, GPT, gGT).
Pero una vez más la Farmacogenética es la gran ignorada. El metotrexato se elimina mayoritariamente por vía renal, sin implicación de enzimas hepáticas, y sus niveles en sangre pueden verse afectados por alteraciones en el gen que codifica la enzima Metil-tetrahidrofolato-reductasa (MTHFR), que forma parte del ciclo del folato. Los portadores del polimorfismo MTHFR.677C>T en el gen, tendrán más riesgo de toxicidad, por lo que deberá ajustarse la dosis a la baja. También influyen en la concentración plasmática de MTX la proteína transportadora de membrana de eflujo Pgp (gen ABCB1) y la proteína de transporte de influjo en el hígado OATPB1 (gen SLCO1B1) que es la misma que introduce muchas estatinas en el hígado.
Las alteraciones genéticas que confieran menos actividad a las proteínas transportadoras citadas, van a condicionar unos niveles en sangre de metotrexato más altos de lo esperado, y por tanto en estos pacientes, incluso con una dosis estrictamente controlada, pueden presentar síntomas de toxicidad, ya que necesitarán menos dosis de la habitual.
Solicitar el estudio farmacogenético para seguridad de los pacientes, es una recomendación ineludible al prescribir metotrexato.
Resaltar a su vez, que hay muchos estudios sobre proteínas transportadoras y MTX, precisamente para predecir con la mayor precisión las dosis adecuadas para cada paciente.
Dr. Juan Sabater-Tobella
European Specialist in Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EC4)
Member of the Pharmacogenomics Research Network
Presidente de EUGENOMIC®

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