Acenocumarol/Warfarina

Monopgraph

Initial warning

Warfarin and acenocoumarol have the same metabolism from pharmacogenetics viewpoint, and all that is applicable for one is applicable to anothe. The only thing that varies is the doses because their pharmacokinetic properties are slightly different. Although in this paper we will refer mainly to warfarin being used in USA and for which there’s more PGx literature, all mentioned can be also applied to acenocoumarol.According Barcellona D et al, in 1998 and clinical data, it was found that the relationship between warfarin / acenocumarol was 2/1, to obtain the same clinical effect.In Spain in 2009 more than 700,000 people were treated with acenocoumarol (Sintrom).

Related genes and polymorphisms to study

PGx study before the prescription is very useful forcustomizing the appropriate starting dose for each patient’s genes, because according to the genotype the dose can range for warfarin 7 mg / week 1/mg week with high risk of bleeding for patients who started treatment with the standard dose and 30% refer to very low doses.

The following SNP study is recommended:

CYP2C9, *2, *3,

VKORC1(-1639 A/G)

Más información

La FDA el día 16 de agosto de 2007, en su FDA News&Release, comunicaba que, a partir de la fecha, las farmacéuticas debían añadir en el etiquetaje de la warfarina el aviso de que para su prescripción se aconsejaba realizar unos tests genéticos, aunque dejaba claro que el ajuste individual debía hacerse a cada paciente según el INR de protrombina.

FDA Approves Updated Warfarin (Coumadin) Prescribing InformationNew Genetic Information May Help Providers Improve Initial Dosing Estimates of the Anticoagulant for Individual Patients

One-third of patients receiving warfarin metabolize it quite differently than expected. Research has shown that some of the unexpected response to warfarin depends on a patient’s variants of the genes CYP2C9 and VKORC1……. The dosage and administration of warfarin must be individualized for each patient according to the particular patient’s PT/INR response to the drug. The specific dose recommendations are described in the warfarin product labeling, along with the new information regarding the impact of genetic information upon the initial dose and the response to warfarin. Ongoing warfarin therapy should be guided by continued INR monitoring. (Ver link en el apartado de Información Adicional).

El caso de estos fármacos disponemos de dos marcadores, elCYP2C9de la fase I de la destoxificación hepática que regula su metabolismo a compuestos menos activos. Es decir los pacientes IM necesitarán dosis algo inferiores que los EM en tanto que los PM necesitarán dosis mucho más bajas.El alelo *1 es el wt, es decir metabolizador extensivo, y los alelos *2 y *3 son PM = metabolizadores pobres. Los pacientes con fenotipo *1/*2 o *1/*3 serán IM es decir metabolizadores intermedio, en tanto que los fenotipos *2/*2, *2/*3 o *3/*3 serán metabolizadoees pobres.

Pero además disponemos de otro marcador, en este caso farmacodinámico, elVKORC1. Los anticoagulantes cumadínicos actúan por serantagonistas de la vitamina K, factor importante en la cascada de la coagulación sanguínea. La Vitamina K activa es la forma reducida y la forma inactiva es la forma oxidada. La forma oxidada se transforma en forma activa por la acción de la enzima: “Vitamina K epóxido reductasa-complejo 1”, cuyas siglas son VKORC1. Si un paciente tiene un SNPen el genVKORC1que condiciona una menor actividad de esta enzima, la regeneración de la vitamina K activa (reducida) a partir de la inactiva (oxidada) se hará con menos eficiencia, y por lo tanto a igual dosis el efecto anticoagulante será mayor. De todos los SNP estudiados, se vio que el que tenía una influencia real sobre el metabolismo de los anticoagulantes cumadínicos era el (-1629G>A).El alelo G es el wt (EM = metabolizador extensivo) y el alelo A es PM (metabolizador pobre). Los pacientes A/A necesitarán menos dosis, y con dosis estándar tienen un riesgo alto de tener hemorragias en los inicios de la medicación.

El alelo G tiene una actividad 44% superior al alelo A. Ello condiciona que los portadores del alelo A responden inicialmente a dosis más bajas que los portadores del alelo G, y este efecto es aditivo de forma que los heterocigotos para ambos alelos responderán a dosis intermedias. Como dato orientativo los pacientes necesitan un 28% menos de dosis (en elación a la media estándar) por cada alelo A en su genotipo. Este dato se dedujo a través de un importante trabajo liderado por Gage BF, publicado el año 2008, que dedujeron la disminución de dosis que debían prescribirse, tanto en relación al genotipo del VKORC1 citado, como de los polimorfismos del CYP2C9. Recomendamos este importante trabajo que es de libre acceso y se dispone del mismo en la bibliografía.

Metabolismo

En el caso de la warfarina/acenocumarol tenemos un ejemplo muy didáctico de la ventaja de disponer de marcadores farmacogenéticos y farmacodinámicos. Por la vía farmacogenética se metabolizan por la enzima CYP2C9 (dependiente del genCYP2C9). El genCYP2C9tiene polimorfismos que confieren menos actividad a la enzima, y sus portadores, al ser estos medicamentos directamente fármacos, a menos actividad de la enzima metabolizante mayor concentración plasmática, y por lo tanto se requerirán menos dosis de las habituales para obtener el efecto terapéutico deseado, ya que se alargará la vida media del fármaco. Con las dosis habituales estos pacientes tienen riesgo de hemorragias. Esta vía es la de la izquierda en el esquema adjunto.

Sin embargo la acción farmacodinámica de la warfarina/acenocumarol, es ser antagonistas de la vitamina K, que como se sabe es un factor importante de la cascada de la coagulación sanguínea. Nos referimos a la vía de la derecha del esquema. La vitamina K hidroquinona es el cofactor de la enzima gama-glutamil-carboxilasa, que transforma en activos varios factores de la cascada de la coagulación. Si hay déficit de VitK-hidroquinona, se producirán menos cantidad de factores de la coagulación activados, por lo tanto menos actividad coagulante.

El paso de VitK-epóxido (forma oxidada no activa) a VitK-hidroquinona (forma reducida activa) se hace por el complejo enzimático ER-QR, que genéticamente depender de laVKORC1.

Pacientes con mutaciones de este gen que condicionen menor actividad de la enzima VKORC1, convertirán menor cantidad de VK-epóxido e VitK-hidroquinona, y por lo tanto necesitarán menor dosis de warfarina/acenocumarol para obtener el efecto anticoagulante deseado.

Otros factores a tener en cuenta

La importancia de una correcta dosificación de la warfarina (y por lo tanto del acenocumarol) llevó a la formación del“The international Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC)”que tras años de trabajo publicó su informe:”Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data”, publicado en NEJM (2009); 360(8): 753-64.Dosis orientativas para inicio de tratamiento

según genotipo del paciente

Aconsejamos utilizar los algoritmos que han publicado la IWPC y Cage BP et al. La ventaja de estos algoritmos es que, además de tener en cuenta el genotipo del paciente,  también incluyen modificaciones para edad, peso, talla y alguna comedicación.Sin embargo para facilitar el conocimiento práctico y demostrar al clínico de que las dosis necesarias pueden ser muy diferentes según el genotipo del paciente, adjuntamos una tabla publicada por Shah SH & Voora D, en e-Medicine, trabajo que  aconsejamos leer.  (Ver link en apartado de información adicional)Las dosis son para la warfarina en mg/día. Recuérdese que para elacenocumarol la dosis equivalente es aproximadamente la mitad.

VKORC1 Variante	CYP2C9 Variante
*1/*1	*1/*2	*1/*3	*2/*2	*2/*3	*3/*3
G/G	5-7	5-7	3-4	3-4	3-4	0.5-2
A/G	5-7	3-4	3-4	3-4	0.5-2	0.5-2
A/A	3-4	3-4	0.5-2	0.5-2	0.5-2	0.5-2

En la opción de menú g-Nomic puede encontrar uncalculador de la dosis inicial recomendada para Warfarina / Acenocumarol, teniendo en cuenta los polimorfismos del CYP2C9 y del VKORC1 y datos clínicos del paciente.

Conclusiones

La medicación con anticoagulantes, como es el caso la warfarina y el acenocumarol (y también el antiagregante clopidogrel), es un ejemploprincepsde la utilidad de la farmacogenética en el ajuste de la dosis correcta según los genes del paciente. En este caso tiene una gran importancia, pues una dosis inadecuada para los genes del paciente, puede producir fenómenos de sangrado que pueden ser mortales o muy discapacitantes.

Bibliografía

• Gage BP et al. (2008). Use of pharmacogentic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Phamacol Therap; 84(3): 326-331. Se puede acceder al mismo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2683977/pdf/nihms-109988.pdf
• The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (2009). Estimation of warfarin dose  with clinical and pharmacogenetic data. NEJM; 360(8): 753-64.
• Rianne MF van Scheie et al. (2009). Genotype -guided dosing of coumarin derivatives: the European Pharmacogenetics Anticoagulant Therapy (EU-PACT) trial design. Pharmacogenomics; 10(10): 1687-95.
• Barcellona D et al. (1998). Warfarin or acenocumarol: Which is better in the management of oral anticoagulants? Thromb.Haemost; 80: 899-902.
• Kangelaris KN et al (2009). Genetic testing before anticoagulation? A systematic review of pharmacogenetic dosing of warfarin. J Gen Intern Med; 24(5): 656-64.
• Verde Z et al (2009). Pharmacogenetics of acenocumarol: CYP2C2*2 and VKORC1, c-1639G>A, 497C>G 1173C>T and 3730G>A variants influence drug dose in anticoagulated patients. Thromb. Haemost; 101: 591-593. (Trabajo realizado en España con acenocumarol).
• Epstein RS et al (2010). Warfarin genotyping reduces hospitalization rates. J of the American College of Cardiology; 55(25): 2804-12. Trabajo reciente cuyas conclusiones fueron:Warfarin genotyping reduces the risk of hospitalization for bleeding or thromboembolism in patients who initiate warfarin treatment in outpatient practice settings. These effects appear to be large, statistically significant, and clinically meaningful. Clinicians should seriously consider genotyping their outpatients who are beginning warfarin treatment.

Juan Sabater TobellaDoctor en FarmaciaEurpean Specialist in Clinical Chemistryand Laboratory Medicine (EC4)

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am