Trimipramine

Monopgraph

Related genes and polymorphisms to study

Genetic polymorphisms recommended for determination prior to starting therapy:

CYP2D6, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10,*11, *17, *29, *41, Xn

CYP2C19(*2,*3, *17)

Alleles * 3, * 4 and * 5 are the most common non-functional and homozygous for these alleles are considered poor metabolizers (PM) and heterozygotes are intermediate metabolizers (IM). The carriers of functional alleles duplications (* xN) are ultra-rapid metabolizers (UM).

Más información

La FDA advierte en la información del folleto de la trimipramina de la diferencia en las concentraciones alcanzadas en sangre en función del fenotipo del metabolismo mediado por el CYP2D6, y lo resalta en el siguiente extracto:“The biochemical activity of the drug metabolizing isozyme cytochrome P450 2D6 (debrisoquin hidroxylase) is reduced in a subset of the Caucasian population (about 7% – 10% of Caucasians are so called “poor metabolizers” … “Poor metabolizers have higher than expected plasma concentrations of tricyclic antidepressants (TCAs) when given usual doses. Depending on the fraction of the drug metabolized by P450 2D6, the increase in plasma concentration can be small, or quite large (8 fold increase in the AUC of the TCA).”

Metabolismo

La trimipramina consiste en una mezcla racémica de los isómeros D- y L-trimipramina y su metabolismo es estereoselectivo. LaL-trimipraminase metaboliza por hidroxilación a través delCYP2D6. LaD-trimipraminaes transformada por desmetilación a través delCYP2C19en su metabolito desmetiltrimipramina, que  se considera que tiene actividad biológica como es habitual en la familia de los antidepresivos tricíclicos. Este metabolito posteriormente es transformado a través del CYP2D6. Hay algunos indicios que apuntan a que los citocromos CYP2C9 y CYP3A4/5 también podrían participar en su transformación. La trimipramina es un antidepresivo cuya farmacocinética depende en gran medida del CYP2D6, y las diferencias en la actividad CYP2D6 se traducen en una variabilidad muy grande en su farmacocinética. Dado que la trimipramina sufre un importante efecto de primer paso, la deficiencia de CYP2D6 aumenta la biodisponibilidad tras la administración oral, siendo 3 veces superior en los individuos PM. Además, debido a la eliminación reducida, la concentración de desmetiltrimipramina aumenta 40 veces. En caso de PMs del CYP2C19, las cantidades de desmetiltrimipramina son indetectables.

Otros factores a tener en cuenta

La farmacocinética de la trimipramina puede estar alterada en una magnitud clínicamente relevante en pacientes con fenotipo EM para el CYP2D6 pero que toman otros fármacos que son inhibidores competitivos (u otro tipo) de este CYP, lo que puede ser frecuente por ser este CYP de poca capacidad (sólo el 2% del contenido hepático de enzimas CYP) y el gran número de fármacos cuya metabolización en fase I pasa por el CYP2D6: el 26% del total, POR LO TANTO SE CONSIDERA MUY IMPORTANTE LA DETECCIÓN DE INTERACCIONES CON EL CONJUNTO DE LA MEDICACIÓN.También hay que tener en cuenta que en pacientes con el fenotipo UM, la dosis estándar es posible que no les produzca ningún efecto terapéutico.La solución podría ser aumentar la dosis o buscar un antidepresivo que no se metabolizara por el CYP2D6.

Conclusiones

Cuando se prescriba trimipramina será conveniente conocer el fenotipo del CYP2D6 y CYP2C19 con el fin de poder ajustar correctamente la dosis pues es  la enzima que definirá la biodisponibilidad y la velocidad de su metabolismo. No hay estudios dirigidos específicamente a asociar genotipo con efectos adversos; sin embargo se ha evidenciado un efecto claro del CYP2D6 sobre la farmacocinética, y también se han descrito casos de toxicidad, incluso toxicidad grave o potencialmente letal, con dosis elevadas pero dentro del margen terapéutico de la trimipramina. En conclusión es prudente ajustar la dosis en función del genotipo del CYP2D6. En individuos metabolizadores pobres para el CYP2D6 considerar fármacos alternativos que no empleen esta ruta de eliminación, como el bupropión, citalopram o escitalopram o bien utilizar dosis más reducidas del antidepresivo (administrar aproximadamente un 35% de la dosis habitual). En los metabolizadores intermedios la dosis debería reducirse en un 10-25%. En los UMs la dosis podría aumentarse en un 80%, aunque para los fenotipos más extremos (PM y UM) sería más seguro utilizar alternativas que empleen otras vías metabólicas.

Bibliografía

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Marc Cendrós BertranLicenciado en BiologíaMáster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am