Tamoxifen

Monopgraph

Therapeutic action

Tamoxifen is a selective modulator of estrogen receptors, with tissue specific activity. Tamoxifen acts as an antiestrogen (inhibitor) in breast tissue and as estrogen (stimulating agent) on various tissue types.

• Indicated for:
• First-line treatment of metastatic breast cancer in both men and in pre- and postmenopausal women
• Adjunctive therapy in pre-and postmenopausal women with breast cancer after total mastectomy, lumpectomy, axillary dissection and irradiation.

Más información

El citocromo CYP2D6 es un enzima que participa en el metabolismo de un gran número de fármacos. La actividad delCYP2D6es muy variable debido a la existencia de un gran número de variantes alélicas que definen 4 fenotipos asociados a la actividad: metobolizadores ultrarrápidos (UM), metabolizadores normales (EM), metabolizadores intermedios (IM) y metabolizadores pobres (PM). Se considera que un individuo UM tiene 3 ó más copias del gen activoCYP2D6, por lo que presentan una actividad enzimática elevada; son estos pacientes los que presentan un elevado riesgo de padecer un fallo terapéutico.

Metabolismo

El fármaco se metaboliza en el hígado por el citocromo P450 dando lugar a diferentes metabolitos con actividad farmacológica.El 10 % de su metabolismolo hace convirtiéndose en4-hidroxiTamoxifeno, procedente de la oxidación catalizada por CYP3A4 y principalmente por elCY2D6, ytiene unefecto antiestrogénico de 50 a 100 veces superior al Tamoxifeno.El 90% de su metabolismotiene lugar por unacatalizada por los CYP3A4 y CYP3A5 , formándose el metabolito más abundante que es el N-desmetilTamoxifeno, con propiedades terapeúticas similares al Tamoxifeno. Sin embargo el enzima clave vuelve a ser elCY2D6pues transforma el N-desmetilTamoxifeno enendoxifeno(4-hidroxi-N-desmetilTamoxifeno) que se considera el principal responsable de la actividad del fármaco y tiene una potencia similar a la del 4-hidroxiTamoxifeno, por lo que se refiere a la actividad antiestrogénica.

Finalmente todos estos metabolitos se eliminan por la orina mediante la glucuronidación catalizada por la UGT1A8 y UGT2B7.

Otros factores a tener en cuenta

El Tamoxifeno se une a los receptores de estrógenos induciendo un cambio conformacional, que altera la expresión de los genes que dependen de estos receptores. Los efectos son: una reducción de la actividad de la ADN-polimerasa, una alteración en la utilización de timidina, un bloqueo de la captación de estradiol y una respuesta estrogénica disminuída. El resultado es una disminución del crecimiento de las células cancerosas.

Si en la comedicación se dan inductores delCYP3A4, puede acelerarse el metabolismo del Tamoxifeno, aumentando suclearance,con un descenso de su curva de concentración en plasma, pudiendo ser necesario unajuste de dosis.

El Tamoxifeno es un inhibidor delCYP2C9, y por tanto puede aumentar los niveles plasmáticos de los fármacos en la comedicación que se metabolicen primariamente por este CYP. Como ejemplos a tener en cuenta está el acenocumarol y la warfarina (riesgo de sangrado).

Conclusiones

La realización delgenotipado delCYP2D6en la terapia con Tamoxifeno es útil para definir aquellos pacientes con cáncer de mama con fenotipo metabolizador pobre e intermedio. Estos pacientes tienen una probablildad de fracaso a terapias que contengan Tamoxifeno superior debido a la menor producción del metabolito activo, endoxifeno.

Bibliografía

• Desta et al. Comprehensive Evaluation of Tamoxifen Sequential Biotransformation by the Human Cytochrome P450 System in Vitro: Prominent Roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther 2004; 310: 1062-1075.

David Páez López-BravoLicenciado en MedicinaEspecialidad en Oncología Médica

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am