Statins

Monopgraph

General recommendation for all statins

Before starting treatment with statin, it is recommended to request analysis to check the patient’s:

polymorphism *5 in geneSLCO1B1 =SLCO1B1*5(encoding protein OATP1B1 which transports statins into the liver cell)

If the patient is a carrier of this polymorphismo,he shouldn’t be prescribed statinsbecause of ahigh risk of having myopathiesas a side effect.

In order to select the most appropriate statin for each patient see the scheme of statin therapy (Fig. 1), which shows that it is also useful to know CYP2C9 SNP if the patient is taking, or going to be given fluvastatin:

CYP2C9 *2 , *3

Acción terapéutica

Las estatinas son un grupo de fármacos que se utilizan para disminuir los niveles de colesterol. Su acción farmacológica se basa en queson inhibidoras de la HMG-CoA-reductasa, enzima de la primera etapa de la cadena de síntesis del colesterol a partir del acetil-CoA. Obsérvese queesta inhibición no afecta solamente a las estatinas, sino que afecta también a muchas otras sustancias cuyo déficit puede, teóricamente, producir alguna disfunción. Uno de los metabolitos cuya síntesis se verá disminuida es la Ubiquinona, oCoenzima-Q10, que tiene un papel importante en laprevención de la producción de radicales libresen la cadena de transporte electrónico mitocondrial, y que recientemente parece asociarse al riesgo de miopatía provocada por las estatinas.

Según datos del Consejo General de Colegios de Farmacéuticos del año 2013, en España los medicamentos más vendidos fueron las estatinas, con un 4.1 % del total de ventas y con 43 millones de unidades vendidas. Solamente las ventas de atorvastatina y pravastatina supusieron un gasto de más de 500 millones de euros.

Además de los efectos sobre el descenso del colesterol, las estatinas tienen unos efectos beneficiosos mucho más amplios para la salud, que justifican su prescripción en muchos casos.(Terblanche M, et al. (2007) Statins and sepsis: multiple modifications at multiple levels.Lancet Infect Dis ; 7:358-368).

Sin embargoestán apareciendo efectos secundarios de trastornos musculares de diversa intensidad pudiendo llegar a rabdomiolisis incluso con muerte, atribuidos como efecto secundario de las estatinas. Alarma que se demostró en diversos trabajos. (Vladutiu GD et al (2006). Muscle Nerve; 34:153-162. Radcliffe & Campbell WW (2008) Curr Neurol Neurosci Rep; 8(1): 66-72).

Se ha demostrado quelos efectos secundarios de miopatías de diversa intensidad afectan entre el 5-7% de los pacientes tratados, lo que supone en la práctica, debido al gran uso, un problema a tener en cuenta. Asi según Vladutiu, más de 30.000 personas en USA sufren miopatías graves como efecto secundario al tratamiento con estatinas (Vladutiu GD (2008) Curr Opin Rheumatol; 20(6):648-55). La FDA obligó a Bayer a retirar del mercado la Cerivastatina, por su evidente relación con 100 casos de miopatías graves (Thompson PD et al (2003) Statin-associated myopathy. JAMA; 289:1681-90).

Se ha podido comprobar que la aparición de rabdomiolisis es mayor con lovastatina, simvastatina, atorvastatina(que se metabolizan a través del CYP3A4) que con fluvastatina que se metabolizan a través delCYP2C9, por los motivos señalados anteriormente.(Review (Metanalisis): Golomb BA et al. (2008) Am J Cardiovasc Drugs; 8(6):373-418).

Ante la gravedad del problema, la GWAS (Genome Wide Association Study)planteóun estudio de 300.000 SNP(con la misma tecnología utilizada para la descodificación del genoma humano) en 85 pacientes que habían presentado miopatías graves tomando 80 mg/día de simvastatina y 90 controles, todos ellos integrantes del grupo SEARCH, que es un estudio con 12.000 pacientes sobre los efectos de la reducción del colesterol. Los resultados aportaron SNP en 16 genes con más frecuencia en los pacientes con rabdomiolisis en relación a los controles.

Esquema del metabolismo de las estatinas

Adjuntamos dos cuadros muy demostrativos del metabolismo de las estatinas. En elprimerose muestra de forma muy clara como haytres grupos de estatinas, las que se metabolizan por elCYP3A4 (atorvastatina, lovastatina y simvastatina)que son las que tienen más probabilidad de provocar una miopatía, lafluvastatinaque se metaboliza por el CYP2C9 que se influencia menos por los polimorfismos delSLCO1B1y las que no se metabolizan por CYPs, pravastatina y rosuastatina,pitavastatina(ambas solo un 5% por el CYP2C9 sin efectos clínicos) que no se metabolizan ni por el CYP3A4ni por el CYP2C9, lo que puede ser interesantecuando se necesiten alternativasa las anteriores por causas farmacogenéticas. Se indican los CYP proteina transportadora y UGT inhibidos por el Gemfibrocilo (GFZ).

En el segundo cuadro se ve el esquema general de su metabolismopartiendo de su entrada en el enterocito. A este nivel, se inicia el metabolismo de las estatinas, y las que lo hacen por elCYP3A4, si se toman concurrentemente inhibidores de este CYP, pasarán más cantidad de estatinas a la sangre en relación a las esperadas de los datos obtenidos a través de los ensayos clínicos; como hay muchosfármacos inhibidores del CYP3A4, la comedicación con ellos podría derivar en unaumento de los niveles en plasma, más altos de los esperados y por lo tanto mayor riesgo de miopatía. Una vez en la circulación sistémica han de entrar en el hepatocito, y esto lo hacen a través de la proteína transportadora SLCO1B1.Mutaciones del genSLCO1B1y concretamente el polimorfismo *5, codificarán una proteína con menos capacidad transportadora de estatinas, por tanto una menor entrada al hepatocito (con menor efecto terapéutico del esperado), niveles más altos de estatinas en sangre, mayor probabilidad de entrada de las mismas en el músculo, y por tanto mayor probabilidad de miopatía.

Otros factores a tener en cuenta

Importante:El riesgo de presentar alteraciones muscularesse acentúa(factor de seis) en el caso de estatinas que se metabolizan por elCYP3A4(lovastatina, simvastatina, atorvastatina)si el paciente toma a la vez fármacos o sustancias inhibidores de dicha enzima(Graham et al). Entre los inhibidores más potentes están elitraconazol, fluconazol y el zumo de pomelo. Es conveniente revisar los inhibidores del CYP3A4 en los pacientes que tomas estas tres estatinas.

Hay otros fármacos que pueden estar asociados con aparición de miopatías si se administran con estatinas.Losfibratos, como elgemfibrozilo(que es un potente inhibidor de la SLCO1B1) que se usan muchas veces conjuntamente con estatinas, pueden ser un desencadenante de la miopatía y puede haber otros medicamentos que potencien sus efectos secundarios. Otros a tener en cuenta son la warfarina (y por extrapolación quizás el acenocumarol), digoxina, antibióticos macrólidos, niacina, antifúngicos (fluconazol, itraconazol y derivados). La mayoría de ellos actúan de esta forma por serinhibidores del CYP3A4.

Conclusiones

Una vez realizados los tratamientos estadísticos y clínicos, a efectos prácticos para la clínica,se llegó a la conclusión queel marcador más representativo utilizable en Medicina Personalizada, era el polimorfismo *5 del genSLCO1B1. Este gen codifica la proteína OATPB1 que es la que transporta las estatinas al interior del hepatocito para que ejerzan su acción y al mismo tiempo se biotransformen para ser eliminadas. Las personas con el polimorfismo *5, como se ha expuesto antes tendrán menor beneficio farmacológico y niveles más altos de estatinas en sangre, niveles que pueden además ser más altos si haycomedicación con fármacos que inhiban el CY3A4 en las del primer grupo. Esta mayor concentración de estatinas en sangre, puede originar una mayor entrada en los miocitos y originar la miopatia. (Rodrigues AC (2010); Expert Opin Drug Metab&Tox; 6(5): 612-32). Aunque elmecanismo por el que se produce la miopatía no se ha demostrado, nosotros intuimosque puede ser porqué la estatinas además del colesterol también hacen descender los niveles del Coenzima Q-10, que es antioxidante clave de la cadena de transporte electrónico mitocondrial, en donde se produce el ATP que las células musculares necesitan como fuente de energía para su acción biológica.

Un trabajo reciente avala estos hallazgos pues se ha visto que los pacientes a los que las estatinas les causó rabdomiolisis, tenían un polimorfismo genético que confería más actividad a la proteína OATP2B1, que es precisamente la que transporta las estatinas al interior del miocito (Kanuer MJ et al (2010) Circ Res; 106 (2): 297-306).

Farmacológicamente no se puede hablar de “ESTATINAS” en general. Además de conocer el genotipo del paciente hay que individualizar el tratamiento para CADA ESTATINA, pues no todas se metabolizan de la misma forma.

La determinación de los polimorfismos *2 y *3 del CYP2C9, y el CYP3A4 *1B, pueden ayudar a la elección de la estatina a administrar.

Como reflexión final, estatinas sí, pero conociendo los polimorfismos del paciente y conociendo las interacciones con otros fármacos que tome en comedicación.

Enzimas y proteínas involucradas en el metabolismo de las estatinas

Atorvast	Fluvast	Lovast	Pitavast	Pravast	Rosuvast	Simvast
CYP	CYP3A4	CYP2C9	CYP3A4	(CYP2C9)	Sulfonación	(CYP2C9)	CYP3A4
UGT1A1/1A3	+	+	+	+	+	+	+
Proteínastransportado ras
SLCO1B1	+	+	+	+	+	+	+
SLCO1B3	na	+	na	+	+	+	+
SLCO1A2	na	na	+	na	na	+	na
SLCO2B1	+	+	na	+	+	+	na
OAT3	na	+	+	na	+	na	+
BCRP	+	+	na	na	+	+	na
MDR1(P-gp)	+	–	+	+	+	–	+
MRP2	+	na	na	na	+	na	na
BESP	¿	+	¿	na	+	¿	¿

La Pitavastatina y la Rosuvastatina se metabolizan por el CYP2C9, pero en una proporción muy pequeña (5%), por lo que sus polimorfismos tendrán poca importancia en la práctica clínica, motivo por el que los hemos puesto entre paréntesis en la tabla superior, deberán considerarse metabolismo sin intervención de CYP.

Leyenda: (+ = Sí) ( – = NO) (nd = no disponible) (¿ = Desconocido)

SLCO = OATP(según la nomenclatura)

Cuadro reproducido con permiso de la autora: Molokhia M et al. (2008) Personalized Medicine; 5(5): 481-94Ejemplo de efectos

Elgemfibroziloes un potente inhibidor de la SLCO1B1 aumenta el AUC de todas las estatinas.Lovastatina: 3.8 veces; simvastatina: 2.9 veces; pravastatina: 2.2 veces; rosuvastatina: 1.9 veces; piavastatina 1.4. La cerivastatina que se retiró del mercado por asociarse a 100 casos de rabdomiolisis, tenía un AUC de 5.6 veces. Puede no se aconsejable coadministrar gemfibrozilo con la mayoría de estatinas.Un inhibidor muy potente de la SLCO1B1 es la ciclosporina, pero la coadministración es menos frecuente.

Este cuadro y estos comentarios son para advertir que las estatinas son un excelente fármaco, pero que tiene que tenerse en cuenta su metabolismo a nivel individual para poder planificar sin riesgo la coadministración con otros medicamentos.

Dr. Juan Sabater TobellaEurpean Specialist in Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EC4)Member of the Pharmacogenomics Research Network

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am