Pimozide

Monopgraph

Therapeutic action

Antipsychotic pimozide is used mainly for suppression of tics associated with refractory Tourette’s disorder in conventional therapy.

Metabolismo

La pimozida se absorbe en un 50% y alcanza el pico de concentración a las 6-8 horas. Sufre un extensivo metabolismo hepático. Existen varias vías catalizadas por las enzimas CYP-450. La mayoritaria es la N-desalquilación mediada por el CYP3A4 aunque las otras dos, de las que son responsables el CYP1A2 y el CYP2D6, también tienen una gran importancia en la eliminación de la pimozida. Especialmente el CYP2D6 parece tener in vivo una relevancia por lo menos igual que el CYP3A4. No hay evidencia de que los metabolitos originados por el metabolismo de la pimozida tengan ninguna actividad biológica, aunque no se han realizado estudios para determinarlo. Se ha observado que los individuos PM para el CYP2D6 tienen una menor eliminación de pimozida, en una magnitud comparable a la que se da cuando se coadministran inhibidores del CYP2D6. En estos pacientes la Cmax aumenta un 62% y la AUC en un 151%.

Otros factores a tener en cuenta

Además de una respuesta excesiva, los niveles elevados de pimozida son potencialmente peligrosos debido a que la pimozida prolonga el intervalo QT. Debido a que una fracción considerable del metabolismo depende del CYP3A4, el fabricante no recomienda la coadministración con inhibidores del CYP3A4, de los que destacamos los antibióticos macrólidos y el zumo de pomelo. Los inductores del CYP3A4 y CYP1A2, por el contrario, pueden reducir considerablemente la concentración plasmática de pimozida. Igualmente está contraindicada la coadministración con inhibidores potentes del CYP2D6. Además, se debe tener cuidado al combinarse con otros fármacos que también prolonguen el intervalo QT. En este sentido el uso con antibióticos macrólidos se ha asociado con arrítmias ventriculares.

Conclusiones

Los citocromos CYP3A4 y CYP2D6 tienen una gran importancia en el metabolismo de la pimozida. El CYP3A4 no tiene polimorfismos funcionales con una frecuencia alélica relevante, pero en cambio el CYP2D6 es altamente polimórfico. Según el fabricante, los individuos a los que se prescriba pimozida a dosis superiores de 4 mg/día o 0,05 mg/Kg/día deberían ser genotipados para constatar su fenotipo metabolizador del CYP2D6. Los pacientes PM no deberían superar una dosis límite de 4 mg/día o 0,05 mg/Kg/día. Debido al tiempo de eliminación prolongado, los aumentos en la dosis deben espaciarse por lo menos en 14 días.Esta limitación no se aplica a los individuos IM; sin embargo debido al metabolismo menor de estos pacientes sería prudente utilizar dosis lo más reducidas posible, y controlar estrechamente los individuos. Por otra parte presumiblemente los individuos UM presentarán una eliminación de la pimozida superior a lo esperado, pudiendo perderse el efecto terapéutico.

Bibliografía

• Nucci G., Muir K., Gomeni R. (2007). Population pharmacokinetic modelling of pimozide and its relation to CYP2D6 genotype. Population Approach Group in Europe meeting; København, 30/03/2007. Póster.
• Flockhart D.A. (2000). Studies on the mechanism of a fatal clarithromycin-pimozide interaction in a patient with Tourette syndrome. J Clin Psychopharmacol. 20(3):317-24.
• Desta Z. et al. (1998). Identification and characterization of human cytochrome P450 isoforms interacting with pimozide. J Pharmacol Exp Ther. 285(2):428-37

Información adicional

Marc Cendrós Bertrán

Licenciado en Biología

Máster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am