Methotrexate

Monopgraph

Therapeutic action

• MTX is an antimetabolite structural analog of folic acid. It is used in many antineoplastic therapies and as an immunosuppressant.Cancer chemotherapy:
• Lymphocytic leukemia and acute lymphocytic, with or without meningeal involvement
• L
• Lymphosarcoma, especially in children and Burkitt
• Breast cancer
• Ovarian cancer
• Bladder cancer
• Choriocarcinoma
• Osteosarcoma
• Tumors of head and neck squamous
• Small cell lung carcinomaImmunosuppressant:
• Crohn’s Disease
• Graft versus host disease
• Psoriasis
• Psoriatic arthritis
• Rheumatoid arthritis

Más información

La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) cataliza la conversión irreversible de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato en el ciclo del ácido fólico. Los polimorfismos C677T (rs1801133) y A1298C (1801131) se han descrito como modificadores de los efectos terapéuticos del Metotrexato. El polimorfismo C677T consiste en un cambio de aminoácido, alanina por valina, en el dominio catalítico, que hace que la proteína resultante sea termolábil. En población blanca un 10% son homocigotos mutados y un 40% heterocigotos, con un 30% y un 60% de la actividad enzimática, respectivamente (Molloy et al. 1997). En pacientes tratados con Metotrexato esta variación se ha asociado con hepatotoxicidad y mucositis (Ulrich et al. 2001). El polimorfismo A1298C también comporta un cambio de aminoácido, un glutámico por una alanina, formándose una proteína con menor actividad enzimática, aunque por sí solo no tiene ningún efecto y es en combinación con C677T que se observa un aumento en las concentraciones de homocisteína.

Metabolismo

El Metotrexato y sus derivados poliglutámicos inhiben la síntesis de purinas y pirimidinas al inhibir enzimas de estas vías: la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la timidilato sintasa (TS), e indirectamente la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR).

La DHFR es la enzima responsable de convertir el ácido fólico a tetrahidrofolato (THF), que es el cofactor necesario para la transferencia de un átomo de carbono en las reacciones de síntesis de purinas y pirimidinas, los precursores del ADN y ARN. La inhibición de la TS resulta en una inhibición de la síntesis del ADN.

El Metotrexato penetra en las células utilizando 2 sistemas de transporte: i) mediante un transportador de folato reducido (RFC1) que muestra una alta afinidad hacia el Metotrexato y también hacia los folatos reducidos y ii) por difusión pasiva. Una vez en el interior de la célula, la cadena lateral de ácido glutámico del Metotrexato se polimeriza para formar el poliglutamato de Metotrexato. Tanto el Metotrexato como su derivado poliglutámico inhiben la DHFR.

Conclusiones

La individualización del tratamiento con Metotrexato en base a los polimorfismos genéticos de la MTHFR (C677T y A1298C) es importante para evitar su toxicidad.Se ha definido una combinación de polimorfismos en base a los genotipos asociados con una actividad enzimática disminuida (homocigotos mutados o doble heterocigotos) y aquellos asociados con una actividad normal (homocigotos normales o heterocigotos) (Marcuello et al.  2006).

Bibliografía

• Molloy AM, et al. Thermolabile variant of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase associated with low red-cell folates: implications for folate intake recommendations. Lancet. 1997 May 31; 349(9065):1591-3.
• Ulrich CM, et al. Pharmacogenetics of methotrexate: toxicity among marrow transplantation patients varies with the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism. Blood. 2001 Jul 1; 98(1):231-4.
• Marcuello E, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms: genomic predictors of clinical response to fluoropyrimidine-based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2006 Jun; 57(6):835-4

David Páez López-BravoLicenciado en MedicinaEspecialidad en Oncología Médica

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am