Isoniazid

Monopgraph

Therapeutic action

Isoniazid is a bactericidal agent effective against the microorganisms of the genus Mycobacterium, specifically M. tuberculosis, M. bovis and M. kansasii, indicated for the treatment of tuberculosis.

Más información

La FDA cita la isoniazida en la lista de fármacos en los que aconseja realizar tests genéticos antes de iniciar la medicación, y lo resalta con la frase siguiente:

“Slow acetylation may lead to higher blood levels of the drug, and thus, an increase in toxic reactions.”

Metabolismo

La isoniazida se absorbe rápidamente y alcanza picos de concentración plasmática en 1 a 2 horas. Aunque la isoniazida sufre metabolismo oxidativo catalizado por el CYP2E1, se elimina mayoritariamente mediante el metabolismo de fase II, en particular por acetilación y deshidrazinación. La acetilación está sujeta a variabilidad en función del genotipo del paciente. Aproximadamente el 50% de la población blanca y afroamericana es acetiladora lenta de la isoniazida, lo cual se relaciona con incremento de la concentración plasmática y por lo tanto de los efectos tóxicos.

Otros factores a tener en cuenta

La isoniazida es a la vez inhibidor e inductor del CYP2E1. Cuando se inicia el tratamiento actúa como inhibidor competitivo fuerte, y todos los medicamentos que se metabolizan por el CYP2E1 aumentarán sus niveles plasmáticos. Al cabo de unas cuatro-seis semanas empezará a actuar como inductor y esta inducción puede explicarla hepatotoxicidad que se produce con la coadministración de isoniazida y acetaminofeno (paracetamol)pues esta inducción acelera el metabolismo del acetaminofeno a la forma hepatotóxica NAPQ1. Si no se puede suprimir el acetaminofeno se debería añadir disulfiram al tratamiento con el fin de inhibir el 2E1.

En los esquemas del metabolismo del paracetamol, se observa que por la vía p450, y concretamente por el CYP2E1, se transforma en el metabolito tóxico, que debe destoxificarse mediante (–H) aportados por el glutatión. La otra vía de destoxificación es por conjugación (fase II) mediante glucuronidación o sulfatación.La inducción del CYP2E1 por la isoniazida, aumentará los nieveles del metabolito tóxico NAPQ1.

Conclusiones

Los individuos acetiladores lentos tienen una concentración de isoniazida en sangre más elevada que los acetiladores rápidos, al afectarse una vía de eliminación mayoritaria. En este caso pueden suceder efectos tóxicos inducidos por isoniazida, de forma destacada hepatitis que puede ser potenciada por factores ambientales como el consumo regular de alcohol, que puede ser grave e incluso fatal. Mientras que los acetiladores rápidos pueden tomar dosis de 800-1000 mg, los acetiladores lentos deberían utilizardosis no superiores a 300 mg.

Bibliografía

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Marc Cendrós BertranLicenciado en BiologíaMaster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am