Irinotecan

Monopgraph

Therapeutic action

• Irinotecan is an antineoplastic drug camptothecin derivative used in treatment of advanced colorectal cancer:
• In combination with 5-fluorouracil and leucovorin as first-line treatment.
• As a single drug or in combination and subsequent lines of treatment.Irinotecan and its active metabolite SN-38, inhibits DNA topoisomerase I causing injury to single strands of DNA that block DNA replication and responsible for cytotoxicity.

Más información

Se han descrito diversas alteraciones genéticas en la región promotora del gen UGT1A1 que se asocian a una menor actividad enzimática. La presencia de un dinucleótido extra TA en la región promotora [A(TA)7TAA] produce una reducción del 70% de la actividad transcripcional comparada con la forma nativa [A(TA)6TAA]. Los pacientes homocigotos (síndrome de Gilbert) o heterocigotos para esta variante alélica (también denominada UGT1A1*28) presentan una expresión atenuada del enzima UGT1A1 y predispone a una mayor toxicidad hematológica y gastrointestinal secundaria a una menor eliminación del metabolito SN-38

Metabolismo

Tras la administración endovenosa más del 50% de la dosis de Irinotecan se elimina de forma inalterada, 33% en heces, principalmente a través de la bilis y un 22% por vía urinaria.El Irinotecan es metabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa aSN-38 (metabolito activo)que es posteriormente conjugado por  UGTs hepáticas para formar SN-38G que es inactivo y se excreta por vía biliar.La otra vía metabólica es la oxidación promovida por los enzimas del citocromo P450 3A resultando en una apertura del anillo externo de la piperidina con formación de un derivado del ácido aminopentanoico (APC).En elcuadrose ve de forma muy esquemática el metabolismo del Irinotecan. Por las carboxilesterasasse transforma en el metabolito activo SN-38, que es eliminado por acción de la enzima de la fase II UGT1A1. El polimorfismos *28, que le confiere menos actividad, condiciona que se elimine con menos rapidez, lo queprovocala aparición de diarreas y otrosefectos secundariosque deben evitarse disminuyendo la dosis.En el siguiente diagrama, se presenta todo el metabolismo del Irinotecan, paso a paso. A efectos prácticos, el punto clave es la glucuronización del SN-38, mecanismo de eliminación.

Otros factores a tener en cuenta

La toxicidad asociada al tratamiento con Irinotecan se manifiesta como diarrea y leucopenia. Estos efectos tóxicos se asocian con la acumulación de SN-38 (actividad UGT1A1 disminuida).

Conclusiones

Existe una relación entre el genotipo UGT1A1 y la toxicidad hematológica y gastrointestinal al tratamiento con Irinotecan. En los pacientes con el polimorfismo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert), se recomienda el empleo de otros medicamentos distintos a Irinotecan, siempre que sea posible, o la reducción de dosis.

Bibliografía

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• Iyer L, et al. (2002) UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of Irinotecan disposition and toxicity. Pharmacogenomics J 2: 43–47.

David Páez López-BravoLicenciado en MedicinaEspecialidad en Oncología Médica

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am