Indomethacin

Monopgraph

Therapeutic action

• Moderate to severe osteoarthritis.
• Moderate to severe rheumatoid arthritis.
• Moderate to severe ankylosing spondylitis.
• Acute gouty arthritis.
• Degenerative joint disease of the hip.
• Acute subacromial bursitis.
• Supraspinatus tendonitis.
• Lumbosacral pain.
• Management of inflammation, pain and swelling consecutive orthopedic surgery or reduction maneuvers and construction.

Más información

Se estima que la enzima CYP2C9 metaboliza el 50% de la indometacina. El 50% restante, lo metabolizan un grupo diverso de enzimas del citocromo P-450. Además, aunque hasta la fecha se han descrito más de 30 variantes en la región codificante del gen CYP2C9, solamente las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 son frecuentes en población europea y tienen consecuencias funcionales sobre la enzima CYP2C9, por lo que en la práctica clínica la determinación de estas dos variantes podría considerarse suficiente.

Metabolismo

La absorción de la indometacina vía oral es rápida (tmáx= 2 horas) y casi completa (90%) a las cuatro horas. Alcanza concentraciones similares en el líquido sinovial que en plasma. Se une a proteínas plasmáticas en un 90%.Se metaboliza en el hígado, a través de una O-demetilación. La formación del metabolito inactivo,O-demetil-indometacina, que representa aproximadamente el 50% del fármaco total eliminado por orina se lleva a cabo por la enzima CYP2C9. Otra ruta metabólica para la indometacina está mediada por carboxilesterasas, aunque es una ruta secundaria. Se conjuga un10%con ácido glucurónico. Entre el10y el20%se elimina sin metabolizar vía renal.

Otros factores a tener en cuenta

En general, los AINE deben emplearse con precaución cuando se utilizan con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de ulceración, hemorragia gastrointestinal o disfunción renal.Además, en la ficha técnica del indometacina se recomienda que, para minimizar las reacciones adversas, se deben utilizan menores dosis eficaces durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas.

Es importante considerar la dosis de indometacina administrada, principalmente por dos motivos:(1) porque las reacciones adversas gastrointestinales de la indometacina son dosis-dependientes y (2) porque la presencia de la variantes CYP2C9*2 y sobre todo la de la variante CYP2C9*3, podría dar lugar a la síntesis de una enzima con una velocidad de metabolización inferior a la de la enzima salvaje.Como consecuencia,se produciría una sobredosis relativa del fármaco en sangre que incrementaría el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales. El efecto terapéutico, sin embargo, tiene dosis techo.

Existen otras reacciones adversas descritas, menos frecuentes y no dosis-dependientes, entre las que destacan el daño cardiovascular y las reacciones de hipersensibilidad. El daño cardiovascular se ha descrito sobretodo en pacientescon hipertensión o trastornos renales que les predispongan a sufrir retención hídrica.

A pesar de que existen estudios que proponen considerar otros genes que codifican otras enzimas implicadas en la biodisponibiliadad de los AINEs (como son enzimas transportadoras o las propias ciclooxigenasas), hasta la fecha no existen estudios de asociación que relacionen la presencia de alguna variante en dichos genes con un incremento en el riesgo de sufrir reacciones adversas en pacientes pertenecientes a población europea expuestos a indometacina.

Los medicamentos sustratos del CYP2C9, como la warfarina, la fenitoína u otros AINEs, deben utilizarse con precaución en pacientes que toman celecoxib, debido al hecho de que el CYP2C9 es su principal vía de metabolismo y podrían producirse mecanismos de inhibición competitiva.

Sin embargo, diferentes estudios in vitro han demostrado que la presencia de la varianteCYP2C9*2y sobretodo de la varianteCYP2C9*3, da lugar a la síntesis de una enzima con la velocidad de metabolización mucho menor que la de la salvaje. De forma,los pacientes portadores de estas variantes y consumidores de indometacina, sufrirán una sobredosificación, que podría incrementar el riego de aparición de las reacciones adversas dosis-dependiente del indometacina. Otros estudios in vitro, por su parte, indican que la presencia de estas variantes no afectan de forma sifnificativa al aclaramiento del indometacina.

Conclusiones

Es importante tener en cuenta que más del 50% de la indometacina es metabolizado por la enzima CYP2C9.El consumo de dosis habituales de indometacina por sujetos portadores de las variantes CYP2C9*2 y sobretodo de la CYP2C9*3, podría dar lugar a una sobredosis relativa que incrementaría el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales, debido a la naturaleza dosis-dependiente de estas RAM.

A pesar de la relevancia de la enzima CYP2C9 en el metabolismo de muchos AINEs como la indometacina, todavía es necesario llevar a cabo estudios que (1) cuantifiquen el incremento del riesgo de sufrir HGI en pacientes portadores de dichas variantes y expuestos a indometacina, y (2), que determinen cuál es la dosis correcta para los pacientes con este perfil, para poder utilizarlo a posteriori en la práctica clínica diaria.

La determinación genética de las variantes codificantes del CYP2C9, podría disminuir la morbilidad gastrointestinal derivada del consumo de indometacina, ya que podría evitarse la sobredosificación y, de esta forma, se minimizaría la aparición de las reacciones adversas dosis-dependientes.

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Ana Estany GestalLicenciada en Farmacia (USC)

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am