Iloperidone

Monopgraph

Therapeutic action

Iloperidone is an atypical antipsychotic indicated for the treatment of schizophrenia in adults.

Metabolismo

La iloperidona se elimina del organismo en prácticamente su totalidad en forma de metabolitos. Sólo una mínima cantidad del fármaco, menos del 1%, se excreta sin transformar. El metabolismo de la iloperidona tiene lugar a través de tres vías metabólicas, dos de ellas catalizadas por citocromos del sistema P-450. Una de las vías, catalizada a través del CYP2D6 genera el metabolito P95 que presenta una cierta actividad farmacológica. A pesar de ello, el P95 no cruza la barrera hematoencefálica y por lo tanto es incapaz de contribuir a la actividad terapéutica de la iloperidona. En cambio los metabolitos originados por acción del CYP3A4 no tienen actividad. En los individuos con actividad CYP2D6 disminuida se produce una acumulación de iloperidona. Esta acumulación puede ser peligrosa debido a que la iloperidona prolonga el intervalo QT.

Otros factores a tener en cuenta

El metabolismo de la iloperidona depende de la actividad CYP3A4 y CYP2D6. La coadministración de inhibidores del CYP3A4, como el ketoconazol; o del CYP2D6, como la fluoxetina o la paroxetina, aumentan los niveles de iloperidona. Téngase en cuenta que son muchos los fármacos inhibidores potentes del CYP3A4 y del CYP2D6, por lo que en caso de comedicación utilizar g-NOMIC con el fin de detectar las posibles interacciones. El fabricante recomienda reducir la dosis a la mitad en caso de coadministración con estas substancias. Debe destacarse la particularidad de que los estudios demuestran que inhibir simultáneamente el CYP3A4 y el CYP2D6 no ocasiona cambios adicionales respecto a la inhibición de una sola de estas vías. Ello podría deberse a una capacidad de compensación por una tercera vía independiente de CYPs. Por este motivo, en caso de inhibición tanto del CYP3A4 como del CYP2D6 deberá procederse igual que si se inhibiera una sola enzima y reducir la dosis a la mitad. Además hay que tener en cuenta que hay muchos fármacos que son inductores de las enzimas antes citadas y que también se tendrán que tener en cuenta al valorar los efectos de la comedicación.Debido a estas interacciones medicamentosas con consecuencias graves, se recomienda utilizar g-NOMIC en el caso de polimedicación con el fin de poder predecirlas y en su caso buscar alternativas terapéuticas.

Conclusiones

Los individuos PM para el CYP2D6 tienen un metabolismo deficiente de la iloperidona. La acumulación de iloperidona puede provocar la aparición de efectos secundarios, algunos graves como la prolongación del intervalo QT. El fabricante del medicamento sugiere que la dosis de iloperidona debe reducirse a la mitad en estos pacientes. A pesar de la falta de estudios abordando la cuestión,el genotipo UMes teóricamente peligroso por generar un metabolito activo que no contribuye a la acción terapéutica. En estos pacientes las concentraciones de iloperidona serán probablemente subterapéuticas, y en cambio se acumularía el metabolito P95 con posibles efectos adversos. Debido a este doble peligro, sería preferibleutilizar antipsicóticos alternativos a la iloperidona. No hay recomendaciones dirigidas a los individuos IM, ni evidencia de que se altere la farmacocinética de forma significativa, pero probablemente sería adecuado reducir la dosis en aproximadamente un 25%.Teniendo en cuenta que en la comedicación pueden haber tantos inhibidores como inductores de la enzimas del metabolismo, es aconsejable la utilización de g-Nomic para evaluar las interacciones entre todos los fármacos.

Bibliografía

• Sheehan J.J. et al. (2010). Atypical antipsychotic metabolism and excretion. Curr Drug Metab. 11(6):516-25.
• Citrome L. (2010). Iloperidone: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism, clinical efficacy, safety and tolerability, regulatory affairs, and an opinion. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 6(12):1551-64.
• Mutlib A.E., Klein J.T. (1998). Application of liquid chromatography/mass spectrometry in accelerating the identification of human liver cytochrome P450 isoforms involved in the metabolism of iloperidone. J Pharmacol Exp Ther. 286(3):1285-93.

Información adicional

Marc Cendrós BertránLicenciado en BiologíaMáster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am