Diclofenac

Monopgraph

Therapeutic action

• Nonsteroidal anti-inflammatory, with the following indications
• Rheumatoid arthritis.
• Osteoartritis.
• Ankylosing spondylitis.
• Non-rheumatic inflammation (bursitis, capsulitis, tendinitis)..
• Pain associated with inflammatory processes.
• Primary dysmenorrhea.

Más información

Se estima que la enzima CYP2C9 metaboliza el 50% del fármaco diclofenaco. El 50% restante, lo metabolizan un grupo diverso de enzimas del citocromo P-450. Además, aunque hasta la fecha se han descrito más de 30 variantes en la región codificante del gen CYP2C9, solamente las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 son frecuentes en población europea y tienen consecuencias funcionales sobre la enzima CYP2C9, por lo que en la práctica clínica la determinación de estas dos variantes podría considerarse suficiente.

Metabolismo

En el hombre, el diclofenaco administrado vía oral se absorbe en más de un 90%, mostrando un metabolismo presistémico del 40%. Se une en más del 99,5% a las proteínas plasmáticas. Se distribuye en el líquido sinovial de pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide y se elimina más lentamente que en el plasma.

El metabolismo del diclofenaco se lleva a cabo por diversos mecanismos de hidroxilación y acetil-glucuronación. Alrededor del 50% del diclofenaco se elimina como 4’-hidroxi-diclofenaco, metabolito principal, producto de la enzima CYP2C9. El otro metabolito en humanos, el 5-hidroxi-diclofenaco parece ser el producto de varias enzimas entre las que se incluyen CYP2C8, CYP2C18, CYP2C19 y CYP2B6. Se cree que también interviene la enzima CYP3A4, aunque su papel no está lo suficientemente estudiado.

Entre el 20 y el 30% de del 4′-hidroxi-diclofenaco se excreta por la orina y un 10-20% en la bilis. Los conjugados de diclofenaco sin modificar alcanzan el 5-10% de la dosis recuperada en orina y menos del 5% de la excretada en la bilis. Cantidades inferiores al 1% de diclofenaco libre se han detectado en la orina.

Otros factores a tener en cuenta

En general, los AINE deben emplearse con precaución cuando se utilizan con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de ulceración, hemorragia gastrointestinal o disfunción renal.Además, en la ficha técnica del diclofenaco se recomienda que, para minimizar las reacciones adversas, se deben utilizan menores dosis eficaces durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas.

Es importante considerar la dosis de diclofenaco administrada, principalmente por dos motivos:(1) porque las reacciones adversas gastrointestinales del diclofenaco son dosis-dependientes y (2) porque la presencia de la variantes CYP2C9*2 y sobre todo la de la variante CYP2C9*3, podría dar lugar a la síntesis de una enzima con una velocidad de metabolización inferior a la de la enzima salvaje.Como consecuencia,se produciríauna sobredosis relativa del fármaco en sangre que incrementaría el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales. El efecto terapéutico, sin embargo, tiene dosis techo.

Existen otras reacciones adversas descritas, menos frecuentes y no dosis-dependientes, entre las que destacan el daño cardiovascular y las reacciones de hipersensibilidad. El daño cardiovascular se ha descrito sobretodo en pacientescon hipertensión o trastornos renales que les predispongan a sufrir retención hídrica.

A pesar de que existen estudios que proponen considerar otros genes que codifican otras enzimas implicadas en la biodisponibiliadad de los AINEs (como son enzimas transportadoras o las propias ciclooxigenasas), hasta la fecha no existen estudios de asociación que relacionen la presencia de alguna variante en dichos genes con un incremento en el riesgo de sufrir reacciones adversas en pacientes pertenecientes a población europea expuestos a diclofenaco.

Diferentes estudiosin vitrohan demostrado que la presencia de la varianteCYP2C9*2y sobretodo de la varianteCYP2C9*3, da lugar a la síntesis de una enzima con la velocidad de metabolización mucho menor que la de la salvaje. De forma, los pacientes portadores de estas variantes y consumidores de diclofenaco, sufrirán una sobredosificación, que podría incrementar el riego de aparición de las reacciones adversas dosis-dependiente del diclofenaco. Otros estudios in vitro, por su parte, indican que la presencia de estas variantes no afectan de forma sifnificativa al aclaramiento del diclofenaco.

Conclusiones

Es importante tener en cuenta que más del 50% del diclofenaco es metabolizado por la enzima CYP2C9.El consumo de dosis habituales de diclofenaco por sujetos portadores de las variantes CYP2C9*2 y sobretodo de la CYP2C9*3, podría dar lugar a una sobredosis relativa que incrementaría el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales, debido a la naturaleza dosis-dependiente de estas RAM.

Sin embargo, todavía es necesario realizar estudios que (1) cuantifiquen el incremento del riesgo de sufrir HGI en pacientes portadores de dichas variantes y expuestos a diclofenaco, y (2), que determinen cuál es la dosis correcta para los pacientes con este perfil, para poder utilizarlo a posteriori en la práctica clínica diaria.

La determinación genética de las variantes codificantes del CYP2C9, podría disminuir la morbilidad gastrointestinal derivada del consumo de diclofenaco, ya que podría evitarse la sobredosificación y, de esta forma, se minimizaría la aparición de las reacciones adversas dosis-dependientes.

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Ana Estany GestalLicenciada en Farmacia (USC)

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am