Clozapine

Monopgraph

Acción terapéutica

La Clozapina es un antipsicótico atípico empleado para el tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento.

Más información

La FDA advierte en la información del producto de la Clozapina de la posibilidad de ajustar la dosis en función del fenotipo del metabolismo mediado por el CYP2D6, y lo resalta en el siguiente extracto:“It may be necessary to reduce the CLOZARIL dose in patients with significant renalor hepatic impairment, or in CYP2D6 poor metabolizers”, “Dose reduction may be necessary in patients who are CYP2D6 poor metabolizers. Clozapine concentrations may be increased in these patients, because clozapine is almost completely metabolized and then excreted” y “A subset (3%–10%) of the population has reduced activity of CYP2D6 (CYP2D6 poor metabolizers). These individuals may develop higher than expected plasma concentrations of clozapine when given usual doses.”Además, numerosos estudios asocian los niveles de Clozapina a la actividad del CYP1A2

Metabolismo

La Clozapina se elimina del organismo mediante un proceso extensivo de metabolismo hepático, y casi toda la cantidad de fármaco absorbida se excreta en forma de metabolitos, detectándose únicamente trazas del fármaco sin transformar en la orina o las heces. En el hígado la Clozapina es procesada por las enzimas del sistema citocromo CYP450. Las principales vías metabólicas están catalizadas por el CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. Los metabolitos originados por estas vías son inactivas o bien tienen una actividad mínima (negligible) en el caso de la norClozapina. La enzima principal parece ser el CYP1A2, dado que su inhibición o inducción está asociada a una marcada variación en los niveles de Clozapina así como a efectos adversos o ineficacia, aunque a dosis elevadas el CYP3A4 podría cobrar también una importancia considerable. De los tres citocromos principales que se han mencionado, el CYP2D6 parece ser el que tiene un papel menor en el metabolismo de la Clozapina, pero aún así el bloqueo de la acción del CYP2D6 mediante inhibidores potentes altera modestamente los niveles plasmáticos de Clozapina.

Otros factores a tener en cuenta

Es importante un correcto ajuste de la dosis de Clozapina ya que las dosis excesivas pueden desencadenar efectos secundarios graves, especialmente agranulocitosis.Dado que el metabolismo de la Clozapina depende en gran medida de la actividad CYP1A2 la administración de inductores o inhibidores tiene un efecto muy determinante sobre los niveles plasmáticos y éstos pueden pueden disminuir o aumentar, respectivamente, en un 50%. El polimorfismo CYP1A2*1F, muy común en la población caucásica, codifica una enzima superinducible. A nivel práctico los portadores de esta variante suelen considerarse metabolizadores ultrarrápidos debido a la facilidad con que este gen aumenta su expresión. Se ha observado que los portadores heterocigotos del alelo CYP1A2*1F aumentan el riesgo de ineficacia de un tratamiento con Clozapina a dosis convencionales en un factor de 1,5, mientras que los homocigotos lo hacen en un factor de 12.Debe mencionarse especialmente el efecto del tabaco. Fumar induce el CYP1A2 y por lo tanto los pacientes fumadores requieren dosis mayores. Por el contrario a los pacientes estabilizados que dejen de fumar o cambien la cantidad de cigarrillos diarios que fuman probablemente se les desestabilizará la terapia.También debe tenerse cuidado con los inhibidores del CYP2D6, así como inhibidores o inductores del CYP3A4.Entre un 7-10% de la población caucásica es metabolizadora pobre (PM) del CYP2D6 y por lo tanto estos individuos no pueden metabolizar eficientemente la Clozapina por esta vía. En estos pacientes puede ser necesario realizar ajustes de dosis, siendo conveniente reducirla modestamente. Además, los individuos UM para el CYP2D6 eliminarían más rápidamente la Clozapina, y la dosis requerida sería algo mayor a la convencional.

Conclusiones

Hay que tener en cuenta que son muchos los fármacos inhibidores potentes  o inductores de los CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4, por lo que en caso de comedicación, se recomienda utilizar g-NOMIC con el fin de detectar las posibles interacciones.Los requerimientos de Clozapina pueden ser muy variables de una persona a otra. Dado que los efectos adversos que puede provocar una sobredosis de Clozapina son muy graves es necesario conocer tantos factores con influencia sobre la farmacocinética de la Clozapina como sea posible. La actividad del CYP1A2 es el factor más importante. La presencia de inductores (sobre todo el tabaco) o inhibidores implica unos requerimientos de Clozapina superiores o inferiores, respectivamente. A esto hay que sumar la presencia de variantes genéticas en el gen CYP1A2 que puedan hacer que la enzima sea superinducible (ultrarrápida) o menos funcional.El segundo factor más relevante es la actividad CYP3A4, sin polimorfismos genéticos frecuentes pero sujeto a inducción o inhibición.La actividad 2D6, modificable por una multitud de polimorfismos genéticos sería poco relevante en muchos casos, como señalan la mayoría de estudios estudios, pero la agencia FDA alerta que puede ser necesario ajustar la dosis. La enzima CYP2D6 también puede ser susceptible a la inhibición.

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Marc Cendrós BertranLicenciado en BiologíaMáster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am