Clopidogrel

Monopgraph

Therapeutic action

• Antiplatelet: Indicated for prevention of atherothrombotic events in:
• Patients who have suffered an acute myocardial infarction.
• Patients who have suffered a stroke.
• Patients with peripheral arthropathy.
• Acute coronary syndrome without ST segment elevation in combination with aspirin.
• Acute myocardial infarction with ST segment elevation in combination with aspirin.
• Treatment of patients who are going to implant a stent.

Más información

La FDA en la etiqueta del medicamento, recomienda realizar tests genéticos antes de iniciar el tratamiento con clopidogrel, y lo resalta con la frase siguiente:

“The effectiveness of Plavix is dependent on its activation to an active metabolite by the cytochrome P450 (CYP) system, principally CYP2C19[see Warnings and Precautions (5.1)]. Plavix at recommended doses forms less of that metabolite and has a smaller effect on platelet function in patients who are CYP2C19 poor metabolizers. Poor metabolizers with acute coronary syndrome or undergoing percutaneous coronary intervention treated with Plavix at recommended doses exhibit higher cardiovascular event rates than do patients with normal CYP2C19 function. Testes are available to identify a patient’s CYP2C19 genotype; these tests can be used as an aid in determining therapeutic strategy[see Clinical Pharmacology (12.5)]. Consider alternate treatment or treatment strategies in patients identified as CYP2C19 poor metabolizers[see Dosage and Administration (2.3)].”

Hay otros alelos también involucrados (*4, *5, *6) todos ellos no funcionales y el *17, metabolizador ultrarrápido. En total se han descrito unos 31 polimorfismos. Sin embargo la mayoría son muy poco frecuentes y en la prácticacon la determinación del *2 y *3 se considera suficiente.

Metabolismo

Una vez ingerido el Clopidogrel se absorbe muy rápidamente en el intestino y se metaboliza también muy rápidamente por lo que no tiene utilidad su determinación en plasma que es prácticamente indetectable. Hay que tener en cuenta que, a diferencia de la mayoría de principios activos, el Clopidogrel es unpro-fármaco, es decir que per se no es una molécula con actividad farmacológica, sino que debe ser transformada a través de laFase Ide la detoxificación hepática, y concretamente por el CYP2C19, en el compuesto activo R-130964. Ver esquema adjunto.Por acción de las esterasas intestinales (CESI) el 85% de la dosis ingerida se esterifica a un derivado carboxílico, que es inactivo. El 15% del fármaco se absorbe y en el hígado es transformado en dos etapas en el metabolito que tendrá acción farmacológica.De los genes involucrados a efectos prácticos sólo elCYP2C19tiene importancia, dado que la vía principal es la activada por el CYP2C19 y las otras vías son secundarias y la mayoría transforman el fármaco en su compuesto activo en muy poca proporción.Las variantes alélicas del gen *2 y *3 son no funcionales. El wt corresponde al alelo *1. Por lo tanto los pacientes con un genotipo *1/*1, serán los susceptibles a aplicarles la dosis “estándar”. Los pacientes con un genotipo *1/*2 o *1/*3 serán metabolizadores lentos (fenotipo IM) y los pacientes con el genotipo *2/*2. *2/*3 o *3/*3 serán no metabolizadores (Fenotipo PM).

Otros factores a tener en cuenta

Se han reportado interferencias entre el clopidogrel y losinhibidores de la bomba de protones. Y concretamente con elomeprazol. El problema radica que ambos compiten por el CYP2C19, y la comedicación con omeprazol y otros IBP producirán unasconcentraciones plasmáticas de la forma activa del clopidogrel inferiores a las esperadas. Por lo tanto si se prescribe un IBP a un paciente en tratamiento con clopidogrel, es necesario a las dos-tres semanas hacer un control del INR para ajuste de dosis.

La combinación de inhibidores de la bomba de protones del grupo del omeprazol con el clopidogrel, está totalmente contraindicada. El motivo es la fuerte inhibición competitiva entre estos fármacos en relación al CYP2C19. La AEMPS ha publicado una alerta en este sentido y cuyo LINK adjuntamos en “Información adicional”.

También en el año 2010, la Dra.Van Amburgh,en USA ha materializado una recomendación en este sentido, cuyo LINKadjuntamos en “Información adicional”..

Hay publicaciones que relacionan la absorción del clopidogrel con la proteína transportadora ABCB1. En ensayos “in vitro” concaco cellsparece que la mutación 3435C>T condiciona niveles más bajos de clopidogrel. Sin embargo estudios del GWAS, no demostraron efectos a tener en cuenta en la práctica en pacientes con dicha mutación que es la más frecuente del genABCB1(Spiewak M. et al).

Fumadores:El fumar activa elCYP2C19, por lo que los fumadores si dejan de fumar podrán presentar menos actividad a igual dosis. Es decir menos actividad delCYP2C19y como el Clopidogrel es pro-fármaco, menos conversión en fármaco activo.

Conclusiones

El concepto básico a tener en cuenta es que al ser unpro-fármaco, menor actividad enzimática menos transformación en principio activo. Lo que en la práctica se traduce en que los pacientes metabolizadores lentos (IM) requerirán unas dosis cercanas al doble de las habituales para obtener el efecto antiagregante deseado. Los pacientes no metabolizadotes (PM), podrían responder a dosis 3-4 veces las habituales peropuede ser recomendable buscar un fármaco alternativo.

En pacientes metabolizadotes lentos y sobre todo no metabolizadotes, las dosis habituales recomendadas, no les producen el nivel antiagregante deseado, por lo que hay un evidente riesgo de eventos trombóticos en un paciente teóricamente “con la dosis correcta”.

Bibliografía

• Shulinder AR et al (2009) Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA; 302(8): 849-57. Ver link en apartado Información adicional.
• Sangkui K, Klein TE, Altman RB. (2010). Clopidogrel Pathway. Pharmacogenetics and Genomics; Apr 30. [Epub ahead of print]
• Mega JL et al. (2009). Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. New Eng J Med; 360: 254-62.
• HoPM, et al (2009). Risk of adverse outcome associated with the concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome.  JAMA 301 (9): 937-44.
• Spiewak M et al. (2009) Influence of C3435T multidrug resistance gene-1 (MDR-1) polymorphisms on platelet reactivity and prognosis in patients with acute coronary syndromes. Kardiol Pol; 67(8):827.

Juan Sabater TobellaDoctor en FarmaciaEurpean Specialist in Clinical Chemistryand Laboratory Medicine (EC4)

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am