Clomipramine

Monopgraph

Therapeutic action

The drug is a part ofricyclic antidepressants group.

This group of drugs has a low therapeutic index and many side effects, even at therapeutic levels, therefore its dosage should be maximum individualized. The drugs are secondary or tertiary amines.

Tertiary amines are metabolized by several CYP450 whereas secondary are metabolized by CYP2D6.

Clomipramineis a tricyclic antidepressant, atypical derivative. It blocks the reuptake of neurotransmitters from neuronal membrane and enhances the effects of the latter. It has anticholinergic activity that can be profitable for the treatment of certain diseases, such as enuresis, or cause many of its side effects. It produces sedation in both healthy and depressed persons. The drug undergoes substantial demethylation due to the effect of the first pass of metabolism, resulting in a more active metabolite that clomipramine, desmethylclomipraminea.

Más información

La FDA advierte en la información del producto de la clomipramina de la diferencia en las concentraciones alcanzadas en sangre en función del fenotipo del metabolismo mediado por el CYP2D6, y lo resalta en el siguiente extracto:

“The biochemical activity of the drug metabolizing isozyme cytochrome P450 2D6 (debrisoquin hidroxylase) is reduced in a subset of the Caucasian population (about 7% – 10% of Caucasians are so called “poor metabolizers” … “Poor metabolizers have higher than expected plasma concentrations of tricyclic antidepressants (TCAs) when given usual doses. Depending on the fraction of the drug metabolized by P450 2D6, the increase in plasma concentration can be small, or quite large (8 fold increase in the AUC of the TCA).”

Las concentraciones de clomipramina y desmetilclomipramina en el punto de equilibrio, a igual dosis, son tres veces mayores en los PM en relación a los EM. Para la clomipramina el área bajo la curva de absorción tras una sola dosis, es 1.8 veces superior en los PM que en los EM. En los PM se aconseja iniciar el tratamiento con unos 2/3 de la dosis habitual.

Metabolismo

La clomipramina (amina terciaria) se metaboliza mediante la acción de varios CYP (1A2, 2C19, 3A4) que la transforman en desmetilclomipramina (amina secundaria) que mayoritariamente se metaboliza por el CYP2D6. Los derivados hidroxilados generados por el CYP2D6, se eliminan por la orina como glucurónidos, mediante la acción de la enzima de la fase II la UGT (Uridin-Glucuoronil-Transferasa).

Cuando se prescriba clomipramina es convenienteconocer el fenotipo del CYP2D6con el fin de poder ajustar correctamente la dosis pues es la enzima que definirá la velocidad de su metabolismo.

Otros factores a tener en cuenta

En el caso de pacientes con el CYP2D6 de fenotipo PM, se ha reportado efectos secundarios del tipo de mareos y sedación. Sin embargo también se pueden producir estos efectos secundarios en pacientes con fenotipo EM pero que toman otros fármacos que son inhibidores competitivos (u otro tipo) de este CYP, lo que puede ser frecuente por ser este CYP de poca capacidad (sólo el 2% de todo el CYP) y el gran número de fármacos cuya metabolización en fase I pasa por el CYP2D6 (el 26% del total). También hay que tener en cuenta que pacientes con el fenotipo UM, dosis estándar es posible que no les produzca ningún efecto terapéutico. La solución podría ser aumentar la dosis a buscar un antidepresivo que no se metabolizara por el CYP2D6.

Conclusiones

Cuando se prescriba clomipramina será convenienteconocer el fenotipo delCYP2D6yCYP2D6con el fin de poder ajustar correctamente la dosis pues es la enzima que definirá la velocidad de su metabolismo. En individuos metabolizadores pobres o ultrarrápidos para elCYP2D6oCYP2C19considerar fármacos alternativos que no empleen esta ruta de eliminación, como el bupropión, citalopram, escitalopram, mirtazapina o sertralina.

Bibliografía

• Gardiner SJ, Begg EJ. (2006). Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice. Pharmacol Rev. 58(3):521-90. http://pharmrev.aspetjournals.org/content/58/3/521.full.pdf+html
• De Leon J et al (2006). Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics; 47(1):75-85.
• Stephan PL et al (2006). Adverse drug reactions following nonresponse in a depressed patient with CYP2D6 deficiency and low CYP 3A4/5 activity. Pharmacopsychiatry; 39(4):150-2.
• Kirchheiner J. et al. (2004). Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry; 9(5):442-73.
• Yokono A et al (2001). The effect of CYP2C19 and CYP2D6 genotypes on the metabolism of clomipramine in Japanese psychiatric patients. J Clin Psychopharmacol. 2001 Dec;21(6):549-55.

Marc Cendrós BertranLicenciado en BiologíaMaster en Asesoramiento Genético

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am