Celecoxib

Monopgraph

Therapeutic action

• Nonsteroidal anti-inflammatory drug indicated for the symptomatic relief of:
• Osteoarthritis.
• Rheumatoid arthritis.
• Ankylosing spondylitis

Más información

La AEMPS, en la ficha técnica del medicamento, recomienda utilizar el celecoxib con precaución en los individuos portadores de la varianteCYP2C9*3.

“La actividad del citocromo P450 2C9 se ve reducida en individuos con polimorfismos genéticos que conllevan una actividad enzimática reducida, como los homocigóticos para el polimorfo CYP2C9*3.”

“Celecoxib se debe administrar con precaución en aquellos pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar una metabolización lenta por el citocromo CYP2C9 en base a los genotipos o a antecedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, dado que aumenta el riesgo de presentar reacciones adversas dosis-dependientes. Se ha de considerar la reducción a la mitad de la dosis mínima recomendada (ver 5.2).”

Aunque hasta la fecha se han descrito más de 30 variantes en la región codificante del genCYP2C9, solamente dos variantes codificantes,CYP2C9*2yCYP2C9*3, son frecuentes en población europea y tienen consecuencias funcionales sobre la enzima CYP2C9, por lo que en la práctica clínica la determinación de estas dos variantes podría considerarse suficiente.

Metabolismo

Una vez ingerido el celecoxib, se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones séricas máximas en tres horas. Se une en un 97.4% a proteínas plasmáticas.

Se metaboliza en el hígado principalmente por el CYP2C9 para dar lugar al hidroxicelecoxib, aunque el CYP3A4 también juega un papel menor. El hidroxicelecoxib se oxida a carboxicelecoxib, que es el principal metabolito en el hombre. En la Fase II, el ácido carboxílico se conjuga para formar metabolitos glucurónidos. Estos tres metabolitos no presentan actividad inhibitoria frente a la COX-1 o a la COX-2. Las principales vías de excreción del celecoxib son las heces y la orina.

Los polimorfismos en el CYP2C9 tienen un impacto directo sobre la farmacocinética de celecoxib y la variabilidad en su respuesta farmacológica. Según diferentes estudiosin vitro, la presencia de las variantesCYP2C9*2y/oCYP2C9*3da lugar a la síntesis de una enzima con el 12% de actividad respecto a la enzima salvaje (en el caso de la varianteCYP2C9*2), y la presencia de la varianteCYP2C9*3da lugar a una enzima con una actividad menor del 5%. Además existen cuatro estudios de asociación en población europea cuyo objetivo es establecer el incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes consumidores de AINE y portadores de las variantesCYP2C9*2y/oCYP2C9*3. Sin embargo, debido a limitaciones metodológicas, no hay un consenso claro en los resultados que se obtienen (mientras tres de ellos no tienen potencia estadística para establecer el riesgo, uno de ellos atribuye el riesgo a la presencia conjunta de la varianteCYP2C9*2yCYP2C8*3y otros dos establecen que el incremento del riesgo se debe a la presencia de la varianteCYP2C9*3). En otros estudios de asociación realizados sobre otros fármacos como la warfarina, que también se metaboliza de forma mayoritaria en el CYP2C9, el incremento del riesgo de hemorragia se atribuye a la presencia de la varianteCYP2C9*3.

Otros factores a tener en cuenta

Celecoxib es un inhibidor altamente selectivo de la enzima COX-2, teniendo una selectividad 20 veces mayor por la COX-2 que por la COX-1y, por lo tanto, debería inhibir la producción de prostaglandinas reduciendo la inflamación y el dolor sin los efectos adversos gastrointestinales como úlceras estomacales comunes de otros AINE no selectivos. Sin embargo,se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior (perforaciones, úlceras o hemorragias) yen un estudio se demuestra que al cabo de 12 meses el riesgo de hemorragia es similar al de otros AINEs.

En cuanto al riesgo de producireventos cardiovasculares, la sociedad americana del corazón,advierte que el celecoxib debería ser usadocomo último recurso en aquellos pacientes con enfermedad cardiaca o con riesgos previos de cardiopatías.

Celecoxib es un inhibidor del CYP2D6. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de esta enzima pueden incrementarse cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Ejemplos de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Puede ser necesario reducir la dosis de los sustratos del CYP2D6, cuya dosis se establece individualmente, cuando se inicie el tratamiento con celecoxib, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza.

Los medicamentos sustratos del CYP2C9, como la warfarina, la fenitoína u otros AINEs, deben utilizarse con precaución en pacientes que toman celecoxib, debido al hecho de que el CYP2C9 es su principal vía de metabolismo y podrían producirse mecanismos de inhibición competitiva.

A efectos prácticos en clínica, diferentes estudios in vitro han demostrado quela presencia de la varianteCYP2C9*2y sobretodo de la varianteCYP2C9*3, da lugar a la síntesis de una enzima con la velocidad de metabolización mucho menor que la de la salvaje, de forma que los pacientes portadores de estas variantes y consumidores de celecoxibsufrirán una sobredosificación, que podría incrementar el riego de aparición de las reacciones adversas dosis-dependiente del celecoxib, por lo que sería recomendable iniciar el tratamiento con dosis aproximadamente del 50% y evaluar la reacción farmacológica y de posibles efectos secundarios.

Conclusiones

Los pacientes de población europea y portadores de la variante CYP2C9*2 y sobretodo de la variante CYP2C9*3, sufrirán un incremento en la concentración plasmática de celecoxib, que puede dar lugar a un incremento de las reacciones adversas de este fármaco, o de la concentración plasmática de los sustratos del CYP2D6 o de los del CYP2C9.

Se recomienda determinar las variantes CYP2C9*2 oCYP2C9*3 a los pacientes susceptibles de consumir el celecoxib de forma crónica.

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Ana Estany GestalLicenciada en Farmacia (USC)

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am