Azathioprine

Monopgraph

Therapeutic action

Azathioprine is an imidazole derivative of 6-mercaptopurine (6-MP) with immunosuppressive properties. It’s most commonly applied at:

• Organ transplants: kidney, heart and liver.
• From moderate to severe inflammatory bowel disease.
• Multiple sclerosis clinically definite relapsing-remitting.
• Oncohematologic disease.
• Severe forms of: rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, dermatomyositis, polymyositis, autoimmune chronic active hepatitis, pemphigus vulgaris, polyarteritis nodosa, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, and pyoderma gangrenosum.

Más información

La enzimatiopurina metiltransferasa (TPMT)cataliza la S-metilación de las tiopurinas, incluyendo azatioprina, 6-MP y tioguanina. Los polimorfismos en el gen de la TPMT dan lugar a diferentes alelos que hacen que la proteína sea susceptible a ser degradada, disminuyendo así su actividad, lo que comporta una acumulación en las células de altas concentraciones de nucleótidos de tioguanina, que son altamente tóxicas (Coulthardet al. 2005).

Actualmente hay descritos una veintena de alelos, de los cuales el alelo salvaje *1 y los alelos *2, *3A, *3B, y *3C son los más frecuentes. En población blanca un 10% de los pacientes son heterocigotos con una actividad enzimática intermedia y requieren una disminución de dosis del 35-50%, y uno de cada 300 son deficientes para la TPMT y sólo aceptan un 10% de la dosis estándar (Evans et al. 1991; Relling et al. 1999). Cuando a estos pacientes se les ajusta la dosis de azatioprina generalmente toleran dosis completas de otros agentes terapéuticos, con una mejor eficacia.

Metabolismo

La azatioprina es un profármaco que in vivo se metaboliza a 6-MP, un análogo de las purinas, y una porción a metilnitroimidazol. La 6-MP se convierte intracelularmente a través de una serie de reacciones enzimáticas (hipoxantina fosforibosil transferasa, HPRT) en nucleótidos de tioguanina que se incorporan al ADN y al ARN provocando citoxicidad. Además uno de sus metabolitos, el S-metil-tioinosin-monofosfato,actúa como inhibidor de la síntesis de novo de purinas. El principal mecanismo de inactivación intracelular de los nucleótidos de tioguanina es a través de la S-metilación catalizada por la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT). Por otro lado estos compuestos son eliminados por oxidación catalizada por la xantina oxidasa (XO). Estas dos vías reducen la concentración de nucleótidos de tioguanina activos.

Conclusiones

El estudio depolimorfismos de la TPMTprevio a la administración de la azatioprina (tiopurinas) es útil en la prevención de toxicidad mieloide asociada al fármaco. El ajuste de dosis en pacientes con actividad enzimática disminuida (portadores de los alelos *2, *3A, y *3C) consiste en: i) una disminución de dosis del 35-50% en los pacientes que son heterocigotos y ii) en la administración del 10% de la dosis estándar a los pacientes homocigotos mutados.

Bibliografía

• Coulthard S, et al. The thiopurines: an update. Invest New Drugs. 2005 Dec;23(6):523-32.
• Evans WE, et al. Altered mercaptopurine metabolism, toxic effects, and dosage requirement in a thiopurine methyltransferase-deficient child with acute lymphocytic leukemia. J Pediatr. 1991 Dec;119(6):985-9.
• Relling MV, et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst. 1999 Dec 1;91 (23):2001-8

David Páez López-BravoLicenciado en MedicinaEspecialidad en Oncología Médica

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am