5-fluorouracil

Monopgraph

Therapeutic action

• 5-fluorouracil and its prodrug Capecitabine are potent antimetabolite used in monotherapy or in combination therapy for:
• Palliative treatment, adjuvant breast cancer, esophagus, stomach, liver, colon and rectum.
• Palliative treatment of head and neck cancer, bladder, kidney, prostate, cervix, endometrium, ovary and pancreas.

Related genes and polymorphisms to study

Genetic polymorphisms recommended for determination prior to starting therapy:Thymidylate synthase (TS)Genotype gene of promoter region (VNTR+SNP-C>G)Within gene promoter of the TS, in the 5’UTR region, there are three different polymorphisms described in detail below.● This marker is specific for this drug and is not a part of the whole pharmacogenetic software g-NOMIC.

Metabolismo

Capecitabine is a profrug of 5-fluorouracil. In the liver it is transformed by action of carboxylsterases into 5’DFCR and the citidine deaminase further transforms it into 5’-DFUR. Finally thimidine phosphorilase catalizes the last transformation step into 5-fluorouracil.El tegafur es también un profármaco del 5-fluorouracilo.Se transforma en el hígado mediante el CYP2A4 en 5’-hidroxitegafur, el cuál es inestable y se transforma espontáneamente en 5-FU.El 5-fluorouracilo (5-FU) es un profármaco análogo del uracilo con un átomo de flúor en el carbono 5 del anillo de pirimidina.La enzima Timidina fosforilasa (TYMP) catalitza la conversión de 5-FU a 5-fluorodeoxiuridina (FudR) que, posteriormente, es fosforilada por la timidina quinasa (TK) a 5- fluoro-deoxiuridin-monofosfato (FdUMP). Este metabolito es el que inhibe al enzima timidilato sintetasa (TYMS), bloqueando el lugar de unión del substrato natural, el dUMP.Esta inhibición impide la replicación del ADN y por tanto el crecimiento tumoral.

Posteriormente el 5-FU se cataboliza por la enzima dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) a dihidro- 5-fluorouracilo (FUH2) el cual es mucho menos tóxico.La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina y produce el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la beta-ureido-propionasa transforma el FUPA a alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL) la cual es eliminada por la orina. La actividad dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) es el paso limitante. Parte de la población es deficiente en la actividad DPD debido a la presencia de variantes no funcionales del gen que la codifica. El alelo más estudiado es el *2A, con una frecuencia aproximada de 1%, pero otros alelos no funcionales también podrían provocar toxicidad por 5-fluorouracilo. Debido a ello, el tratamiento con 5-FU o sus profármacos está contraindicado en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa por el riesgo de efectos adversos graves, que incluyen neurotoxicidad o neutropenia.

Diagrama del metabolismo del5-FLUORURACILO-CAPECITABINA

Coyright PharmGKB.With permission to Eugenomicgiven by PharmGKB and Standford University.T.E. Klein et al. “Integrating Genotype and Phenotype.Information: An overview of the PharmGKB project”.The Pharmacogenomis Journal (2001) 1: 167-70

Otros factores a tener en cuenta

La deficiencia de DPD es una enfermedad autosómica recesiva con expresividad variable. Los individuos portadores de dos copias no funcionales del gen pueden presentar manifestaciones que pueden variar desde casos asintomáticos hasta casos graves con convulsiones y retraso mental.La gravedad de la toxicidad por 5-FU se relaciona con el grado de deficiencia de DPD.Hay que tener en cuenta, sin embargo, que los individuos que son asintomáticos en condiciones normales siguen estando a riesgo de sufrir efectos adversos derivados del 5-FU si se les administra este fármaco.La timidilato sintetasa (TYMS) es un enzima clave del metabolismo de ácido fólico y constituye la diana farmacológica del 5-FU.Dentro del promotor del gen de la TYMS, en la región 5’UTR, se han descrito tres polimorfismos diferentes. El primero consiste en una secuencia variable de repeticiones en tándem (VNTR) de 28 pares de bases (pb). Los alelos con 2 (TYMS*2R) y 3 (TYMS*3R) repeticiones son los más comunes. Existe una asociación entre la cantidad de repeticiones de laTYMSy los niveles de expresión proteica, y/o de la actividad enzimática; los genes que constan de 3 repeticiones cuentan con una mayor expresión y actividad. El segundo polimorfismo descrito por Mandola et al. es un SNP que consiste en una substitución de G>C en el nucleótido 12 de la segunda repetición en el alelo TS*3R. Esta substitución polimórfica cambia un residuo crítico en la secuencia consenso USF E-box y altera la actividad transcripcional del genTYMS.Una clasificación final de los alelosTYMSsería: alelos de alta expresión (2R/3G; 3C/3G; 3G/3G), asociados a una peor respuesta al 5-FU y ii) alelos de baja expresión (2R/2R; 2R/3C; 3C/3C), asociados a una mejor respuesta al 5-FU.Finalmente debe recordarse que en el caso del tegafur, la bioactivación del fármaco depende del CYP2A6. No hay publicaciones que relacionen los polimorfismos genéticos del CYP2A6 con eficacia ni seguridad, y dada la gravedad de la enfermedad no es razonable contraindicar un método terapéutico sin datos muy concluyentes sobre las implicaciones de los polimorfismos genéticos. A pesar de ello sería prudente evitar la coadministración con inhibidores e inductores de la enzima.

Conclusiones

El principal marcador genético de toxicidad por 5-fluorouracilo y sus profármacos capecitabina y tegafur es la deficiencia de DPD (gen DPYD).Los pacientes que presentan esta deficiencia, con o sin síntomas clínicos, tienen un riesgo elevado de desarrollar efectos adversos graves durante un tratamiento con 5-fluorouracilo y por lo tanto el uso de este fármaco está contraindicado. El riesgo de toxicidad aumenta en los individuos heterocigotos, los cuales no presentan los síntomas clínicos de deficiencia de DPD, aunque no al nivel de los homocigotos o heterocigotos compuestos. En los pacientes heterocigotos el uso no está contraindicado pero debería reducirse la dosis a la mitad y aumentarla según la tolere el paciente.Por otro lado los polimorfismos del promotor de la TYMS pueden, en función del caso, utilizarse como marcador pronóstico del tratamiento.Dado que el 5-FU actúa inhibiendo esta enzima, se espera una peor respuesta en individuos portadores de variantes que aumenten la expresión del gen.

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MarcBertranCendrósDegree inBiologyMasterinGenetic Counseling

Last modified: Sep 6, 2017 @ 09:59 am